【YY医药标准】 外科植入物半结晶型聚丙交酯聚合物和共聚物树脂

ICS11.040.40
中华人民共和国医药行业标准
YY/T0661—2017
代替YY/T0661-2008
外科植入物
半结晶型聚丙交酯
聚合物和共聚物树脂
Standard specification for semiCrystalline poly (lactide) polymer andcopolymerresinforsurgicalimplants2017-09-25发布
国家食品药品监督管理总局
2018-10-01实施
规范性引用文件
术语和定义
材料和制造
化学组成
物理性质
性能要求
尺寸，质量和允差
证明文件
包装和包装标识
附录A（资料性附录）
附录B（资料性附录）
附录C（规范性附录）
参考文献
生物相容性
YY/T0661—2017
iiiKAoNikAca
本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草YY/T0661—2017
本标准代替YY/T0661—2008《外科植入物用聚（L-乳酸）树脂的标准规范》，与YY/T0661一2008相比，除编辑性修改外主要技术变化如下：增加了标准的适用范围（见第1章）：增加并修改了某些物理化学性能指标要求及相应的试验方法（见第5章、第6章、第7章）；增加了尺寸、质量和允差（见第8章）；增加了制样（见第9章）；
增加了证明（见第10章）；
增加了命名（见附录A)和生物相容性（见附录C)。本标准使用重新起草法参考ASTMF1925-09《外科植人物半结晶型聚丙交酯聚合物和共聚物树脂》编制。
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家食品药品监督管理总局提出。本标准由全国外科植人物和矫形器械标准化技术委员会（SAC/TC110）归口。本标准起草单位：天津市医疗器械质量监督检验中心，乐普（北京）医疗器械股份有限公司，江苏百易得医疗科技有限公司。
本标准主要起草人：李沅、朱进清、郑竣译、方元、丁建忠、邹荣荣。本标准代替了YY/T0661—2008。YY/T0661一2008的历次版本发布情况为：-YY/T0661—2008
iKAoNi KAca
iiKANiKAca
1范围
外科植入物半结晶型聚丙交酯
聚合物和共聚物树脂
YY/T0661—2017
1.1本标准适用于外科植人物用原生半结晶型聚(L-丙交酯)或聚（D-丙交酯）均聚物树脂，也适用于由L-丙交酯与其他生物可吸收单体共聚的半结晶型树脂。这些单体包括但不限于乙交酯，D-丙交酯和DL-丙交酯。本标准中的聚（L-丙交酯)或聚（D-丙交酯)均聚物和共聚物因含有足够长的丙交酯片段，所以退火后会引起其潜在结晶。此聚合物通常具有等于或超过50%的L-丙交酯的摩尔分数。本标准特别适用于全同立构内交酯系嵌段共聚物或由总摩尔分数差值超过1.5%的D-丙交酯和L-内交酯的复合物所合成的聚合物或共聚物。本标准包括能在30C下充分溶于二氯甲或三氯甲烷的原生半结晶型的聚乳酸基树脂
注：关于聚合物的命名参见附录A，原理参见附录Be
1.2本标准不适用于乙交酯的摩尔分数大于或等于70%（质量数65.3%）的丙交酯-乙交酯共聚物，不适用于拥有足够大小的乙交酯片段，以提供潜在的乙交酯结晶的丙交酯乙交酯共聚物，此共聚物需要利用氟化溶剂在室温条件下完全溶解（见ASTMF23此外也不适用于无定形聚合物或由总摩尔分数差值超过1.5%的D丙交酯和L-丙交酯的复合物所合成的共聚物（见YY/T0510）。1.3本标准中，树脂的半结晶型是退火时通过差示扫描量热法测定玻璃化温度以上的结晶吸热来定义的。而其他共聚段的片段也可以在退火时结靠（例如乙交酯），除了由丙交酯形成的结晶结构外，其他结晶结构的具体表征不在本标准范围之内1.4本标准规定了外科植人物用原生半结晶型聚丙交酯基树脂的材料特性，不适用于由这些材料制造的经包装灭菌的成品植人物。任何装配、灭菌等)均可改变其性能。有效的试验方法进行评价。
2规范性引用文件
种材料，生产部件或器械时的加工技术（例如模塑、挤出、机加工、此由树脂加工的成品，本标准中涉及的性能应使用可保证其安全和下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。塑料非泡沫塑料密度的测定第2部分：密度梯度柱法GB/T1033.2
GB/T1632.5
塑料使用毛细管粘度计测定聚合物稀溶液粘度第5部分：热塑性均聚和共聚型聚酯（TP）
GB/T6040
红外光谱分析方法通则
GB/T6425热分析术语
GB11998塑料玻璃化温度测定方法（热机械分析法）GB/T19466.3塑料差示扫描量热法（DSC）第3部分：熔融和结晶温度及热焰的测定GB/T21864
聚苯乙烯的平均分子量和分子量分布的检测标准方法高效体积排阻色谱法外科植人物用无定形聚丙交酯树脂和丙交酯-乙交酯共聚树脂YY/T0510
HiiKAoNiKAca免费标准bzxz.net
YY/T0661—2017
ISO11357（所有部分）
calorimetry (DSC)J
中华人民共和国药典
3术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。3.1
原生聚合物
virgin polymen
差示扫描量热法（DSC）［Plastics—Differentialscanning不经过任何加工或者制造成医疗器械之前的、由其单体合成的初始态聚合物wiuon
4材料和制造
4.1所有原单体组分和与单体或树脂产物接触的其他材料，应具备适于制造可植入医疗产品的要求。此要求包括充分控制可能影响植人状态下的细胞反应或降解终产物毒性伊颗粒和其他潜在污染物4.2所有聚合物加工（包括单体处理、合成、造粒/研磨和所有后续）医疗产品的条件下进行。
5化学组成
5.1组成
本标准所述的半结晶型聚丙交酯聚合物和聚物，由含足够长的链段而会引发结晶的D-丙交酯或L-丙交酯组成。本标准所述的共聚物具有可变的共聚率，由具有可结晶链段长度的D-丙交酯和/或L丙交酯与乙交酯或者其他单体组成而且乙交酯的摩尔分数低于70%（质量分数低于65.3%）。为了保证这种组成以及达到预期性能市进行下面的测试。
5.2化学鉴定
5.2.1原生聚合物的定性分析
原生聚合物可通过红外光谱，H-NMR谱或C-NMR谱进行定性分析。5.2.2红外光谱鉴定
5.2.2.1通过与对应的红外参考图谱中特定波长位置出现的主要吸收带对照，可对半结晶丙交酯均聚物或丙交酯基共聚物进行定性分析。红外光谱分析按GB/T6040中描述的步骤进行。图1是L-PLA均聚物的典型的红外透射参考光谱。虽然内交酯基共聚物随着共聚率变化会出现特定的光谱，但是这种分析方法灵敏度较低不能实现对共聚率的定量分析，这点在7.1.2中进行了详细说明2
iiiKAoNikAca
图1聚(L-丙交酯）树脂的红外光谱图YY/T0661—2017
附加或可变谱带可以表明样品的结晶度，或者已知和未知的杂质，包括残留的单体、溶剂和催5.2.2.2
化剂（见表1中的限量）。
分析物
残留/
（质量
分数）
原生半结晶型聚丙交酯均聚物和聚丙交酯基共聚物树脂的物理化学性能要求单个溶剂残
溶剂残留/
留量适用的
(μg/g)
ICH极限值/
(μg/g)
报告所有使
用的溶剂
水分残留
（可选）/
≤0.5（质量
分数)
重金属含量
（以铅计)/
(μg/g)
≤10（除去
Sn以外的）
如果需方认为可以接受，则最高可以到3.0%（见5.5.1）。使用一种供方和需方都认可的水分检测方法。催化剂残留
（可选）/
(μg/g)
Sn含量≤150
共聚率/
目标值土3
（摩尔分数）
比旋光度/
155~160（-为
L-丙交酯：十为
D-丙交酯）；
根据共聚物比率
计算见5.3
5.2.2.3由于红外光谱无法区分不同的丙交酯的立体异构体［即，聚（L-内交酯）与聚（D-丙交酯），因此在这里它仅作为识别半结晶型聚丙交酯基聚合物或共聚物的非立体定向的聚乳酸成分的手段。5.2.3氢核磁共振（'H-NMR）鉴定5.2.3.1通过样品溶解、H-NMR谱检测以及对照参考谱可以对半结晶聚乳酸均聚物或聚乳酸基共聚物进行定性分析。样品溶解在氛代三氯甲烷，氛代二氯甲烷或者其他能够充分溶解样品而不会产生干扰谱带的去质子化的溶剂中。分析参考ASTME386中的描述进行。图2中所示为L-PLA均聚物的典型的氢核磁共振参考谱（标有残留的丙交酯单体峰）。5.2.3.2附加谱带可以表征已知或未知的杂质，包括残留的单体、溶剂和催化剂（见表1）。3
YY/T0661—2017
丙交酯
TTTTEITT
4.504.003.503.00
6.005.505.00
2.502.001.501.000.500.00
图2聚（L-丙交酯）树脂的’H-NMR光谱5.2.4碳-13核磁共振（13C-NMR）鉴定5.2.4.1通过13C-NMR谱以及利用对应的参考谱可以对半结晶型聚丙交酯均聚物或聚丙交酯基共聚物进行固态核磁定性分析。分析参考ASTME386中的描述进行。5.2.4.2附加谱带可以表明已知或未知的杂质，包括残留的溶剂和催化剂（见表1）。5.3比旋光度
5.3.1原生聚（L-丙交酯）或聚（D-丙交酯）均聚物在三氯甲烷或二氯甲烷中分别具有一155°~一160°和十155°～十160°的比旋光度，检测温度为20℃，检测方法为旋光测定法，参考《中华人民共和国药典》中描述的旋光检测法。聚（L-丙交酯：D丙交酯）的嵌段共聚物具有与共聚率成比例降低的比旋光度。本标准涉及的树脂的比旋光度天于或等于2.5。比旋光度小于2.5的聚合物则属于标准YY/T0510中的无定型聚合物。
5.4摩尔质量
5.4.1原生聚合物的摩尔质量可以通过稀溶液的特性黏度（IV)来表征。除了特性黏度外，重均摩尔质量和摩尔质量分布可以依照测试方法ASTMD3536或GB/T21864通过凝胶渗透色谱法（GPC）进行测定，使用三氯甲烷、二氯甲烷或者六氟异丙醇作为溶剂并选择适当的校准标准。注：摩尔质量校准标准（例如，聚苯乙烯或聚甲基丙烯酸甲酯）仅仅提供了相对值，不能与一种丙交酯基聚合物的摩尔质量的绝对测量混淆。
5.4.2按GB/T1632.5、ASTMD2857和ASTMD4603描述的步骤测定聚合物的特性黏度，溶剂优先选择三氯甲烷，温度为30℃。如果采用设备控制温度，那么允许在较低的温度25℃下进行检测，但是在出具的报告中要给出利用外推法得到的30℃时当量浓度的结果。如果受共聚率影响，样品没有完全溶解在三氯甲烷中，可以选择二氯甲烷或者六氟异丙醇作为溶剂。需要注意的是，没有完全溶解的样品，溶液中析出的沉淀或者凝胶的形成，将使得观测的下落时间产生变化。注：每一种样品的特性黏度测试的持续时间应该最小化，以减少因溶剂的蒸发损失而导致的树脂浓度改变的风险4
5.4.3特性度按照式（1）进行计算。IV_ln(t/t.)V或IV=
Int/t)
式中：
特性黏度（温度30℃），单位为分升每克（dL/g）；t
稀溶液流出时间，单位为秒（s）；溶剂流出时间，单位为秒（s)；稀释体积，单位分升（dL)（注：1dL=100mL）：稀释的聚合物质量，单位为克（g）；稀溶液的质量浓度，单位为克每分升（g/dL）。YY/T0661—2017
5.4.4树脂质量浓度应小于等于0.5%。当给出结果报告时，应注明采用的溶剂、分析物浓度和分析温度。
5.5单体残留
5.5.1原生聚合物中总的单体残留含量按质量分数应不大于2.0%。如果需方认为对于最终的应用是合适的，那么单体残留含量最高达到3%也是可以接受的。换言之，需方也可能要求单体含量远小于2%以达到过程和/或最终用途的要求（见附录C）。5.5.2通过气相色谱、HPLC（高效液相色谱）、H-NMR谱或者供方和需方都认可的其他适当灵敏度的分析方法测定单体残留的质量分数。5.6溶剂残留
5.6.1对用于树脂制备和提纯过程的任何溶剂都要测定其残留水平，测试方法为气相色谱或其他供方和需方都认可的合适的方法。特殊溶剂允许的残留量是毒性的反映，其最大的允许限度应与ICHQ3C（R3）一致。所选择分析方法的检测限应确保符合人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH)指南，被测残留物和应用的浓度限值应在报告中标明。采用的溶剂如果没有在ICH指南中列出，那么在报告的限量位置应标明“没有在ICH指南中列出”。5.6.2为了使溶剂潜在的毒性作用降到最低，累计的溶剂残留总量的极限是1000pg/g（参见表1中的限量）。当采用单个溶剂体系时限度要符合ICHQ3C质量指南，当采用多个溶剂体系时极限要小于1000ug/g（不考虑单个溶剂的毒性）。5.7重金属
5.7.1按《中华人民共和国药典》中的方法测定重金属残留。5.7.2重金属一般涉及到镉（Cd），铜（Cu），永（Hg）和铅（Pb）二价阳离子，（Sb），神（As）和铋（Bi）三价阳离子，以及微酸性环境下与硫化物形成络合物的四价锡（Sn++）。虽然二价锡（Sn+）也可以形成二价锡硫化物从而可能影响测试结果，但是倘若通过可选择的测试方法检测出剩余重金属元素的累计铅(Pb)等价总量（见附录B.5中的讨论和计算）小于10μg/gL以铅（Pb)计].那么通过相同的可选择的分析方法确定的由四价锡和二价锡造成的过多的量可以忽略。5.8催化剂残留（可选）
通过原子吸收/发射（AA）光谱或电感耦合等离子（ICP)光谱测定残留锡（Sn）和上述列出的每一个重金属元素的总量。如果除了锡之外应用了另一种催化剂，采用适当的方法进行检测并给出5
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残留物报告。
注：化学性质和残留的催化剂的数量能在很大程度上影响热加工过程中的植人物的生物相容性和聚合物的降解。由于树脂的供方能向需方提供有关添加的催化剂的化学性质和数量的精确的资料，因而此处列举的残留催化剂的直接测试是可选的。
5.9水残留（可选）
采用供方和需方都认可的分析方法，确定树脂中水残留的重量含量不大于0.5%。适合的方法（但是不限于这些方法）包括重量分析法和KarlFisher滴定法，前提是采用的样品量足够大以确保检出限不天于0.5%。
注：残留的水（湿度）对在热加工过程中聚合物的降解有着重要的影响。然而，由于本标准涉及的聚合物可以被用于很多种不同的过程中（有些过程可以进行湿度控制，而有些则不能），因而树脂的水分含量对特定的买家而言可以是重要的，也可以不重要。因此，本标准不包含对水分含量的要求，而且对残留的水的直接测试作为一种可选被列在此处。
6物理性质
密度（可选）
按照试验方法GB/T1033.2或其他适当的方法测定树脂密度，6.2热学/结晶性质（可选）
6.2.1玻璃化转变温度，熔融温度和结晶度可能影响半结晶型聚合物制成品（例如由聚内交酯制备而来的制成品）的最终的机械性能。测量基体树脂内部热力学性能可以用于保证成品力学性能的一致性和确定批间差。
6.2.2目前还没有用于聚丙交酯基树脂DSC评估的特定标准方法。适合于聚丙交酯树脂的玻璃化转变，熔融温度和结晶度的DSC测试的方法见GB/T19466.3、ASTMD3418、GB11998，术语见GB/T6425、ASTME473和ASTME1142以及操作规程见ASTME967和ASTME968。其他相关标准包括ISO11357系列中的一个或多个部分。选择一种供方和需方都认可的特定测试结晶度的方法。结晶度，由熔化热（也被称为熔融焰）峰来定量确定，应该优先使用焦耳每克（J/g）的单位进行表述倘若测试报告和相关的树脂规范对结晶度为100%的PLA提供了明确的引用，得到的结果也可能用结晶度的百分比（%)来表述
示例1：Fischer等报道结品度为100%的L-PLA为93J/g，示例2：Hu等报道结晶度为100%的L-PLA为94J/g示例3：Sawai等报道PLA在三种不同的形态下的结晶度。100%结晶度的α-晶型为99J/g：β-晶型为124J/g；立构复合结构（sc-晶型）则为155J/g注：结品度也可能由广角X射线衍射（WAXS)确定。7性能要求
鉴别要求
7.1.1半结晶聚丙交酯均聚物或丙交酯基共聚物应通过红外光谱，H-NMR谱或1°C-NMR谱鉴定，其主要吸收谱带只出现在对应的参考谱的波长/化学位移范围。6
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