【YY医药标准】 ISO 13408-7 :2012 医疗保健产品的无菌加工第 7部分:医疗器械及组合型产品的替代加工

ICS11.080.01
中华人民共和国医药行业标准
YY/T0567.7—2016/IS013408-7:2012医疗保健产品的无菌加工
第7部分：
医疗器械及组合型产品的替代加工Aseptic processing of health care products-Part 7:Alternative processes for medical devices and combination products（ISO13408-7:2012,IDT）
2016-07-29发布
国家食品药品监督管理总局
2017-06-01实施
规范性引用文件
术语和定义
质量体系要素
无菌加工定义
生产环境
产品生产
模拟生产
无菌检测·
附录A（资料性附录）
附录B（资料性附录）
附录C（资料性附录）
参考文献
YY/T0567.7—2016/ISO13408-7:2012Ⅲ
无菌加工的风险评定
一质量风险管理方法
微生物污染测试样品的选择
模拟生产测试选项
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YY/T0567《医疗保健产品的无菌加工》分为以下几部分：一第1部分：通用要求；
第2部分：过滤；
一第3部分：冻干法；
一第4部分：在线清洗技术；
一第5部分：在线灭菌；
一第6部分：隔离器系统
一第7部分：医疗器械及组合型产品的替代加工。本部分为YY/T0567的第7部分。
本部分按照GB/T1.1—2009给出的规则起草。YY/T0567.7—2016/ISO13408-7:2012本部分等同采用ISO13408-7：2012《医疗保健产品的无菌加工第7部分：医疗器械及其组合产品可供选择的处理》。
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本部分由国家食品药品监督管理总局提出。本部分由全国消毒技术与设备标准化技术委员会（SAC/TC200)归口。本部分起草单位：杭州泰林生物技术设备有限公司、国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人：柯军，周文，夏信群，黄鸿新。日
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YY/T0567.7-2016/IS013408-7.2012引言
YY/T0567是关于医疗保健产品无菌加工的行业标准。从历史上看，无菌医疗产品通常为液体，粉末或悬浮液，通常无法最终灭菌。最近，医疗器械和医疗产品已发展成与含药产品相结合，包括生物活性细胞，这些产品也不能最终灭菌。YY/T0567.1-2013对要求进行模拟生产的医疗器械及组合型产品作出规定。而本部分内容以YY/T0567.1一2013要求为依据，对开发替代方法来模拟医疗器械及组合产品的无菌加工并使其符合质量标准提出了要求并提供指导意见。YY/T0567.1一2013中10.1.2规定无法采用传统液体培养基灌装法进行评估的医疗器械或组合型产品，应采用模拟生产替代方法。通常要求无菌加工的医疗器械及其组合产品可能包括下列，例如：a）不能依照YY/T0567.1一2013采用模拟生产方法和进行最终灭菌的医疗器械：一生物假体（如心脏瓣膜，血管支架等)；一生物可降解植人材料（如疝气补片）；一一人工制造和/或非生物活性基质：体外处理设备（如免疫吸附器）；植人式渗透泵；
完全密闭的机电设施及部分封闭的电子设施（例如：侵人式及非侵人式诊断设备）。b）组合型产品（包括活性细胞基质组合产品）：覆盖有药物和/或生物衍生物质的植人物（例如：药物支架，携带蛋白质的载体物质，具生长因子的植骨材料，生物降解药物支架）；伤口敷料（例如：含正血剂，组织密封剂或生物制剂的敷料）：一经皮或注射缓释系统（例如：含有药物涂层或生物制剂的药物贴片）；一由生物制剂或药物成分构成的试剂盒（例如：脱钙骨基质）。整个产品寿命/生产周期，采用风险管理策略及方法对污染风险进行识别、评估与量化，并采用环境监控以及微生物学研究，评价污染控制及风险控制的有效性。根据风险分析结果设计模拟生产，如模拟生产结果可接受，则表明无菌加工处于污染控制状态（也就是说在无菌加工过程中没有引人外来微生物/微生物污染物）。
本部分可与YY/T0567.1一2013结合使用。IV
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1范围
YY/T0567.7—2016/ISO13408-7:2012医疗保健产品的无菌加工第7部分：医疗器械及组合型产品的替代加工本标准规定了对于不能进行最终灭菌，而且不适用于YY/T0567.1一2013模拟生产方法的医疗器械及组合产品中，无菌加工性能确认的模拟生产替代方法的要求，并提供指导。本标准适用于在开发无菌加工期间，当加工中不允许直接使用培养基替代产品，或者培养基不能替代实际的无菌加工时，使用风险评定来设计医疗器械及组合产品的模拟生产研究。2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。YY/T0567.1-2013医疗保健产品的无菌加工第1部分：通用要求（ISO13408-1：2008，IDT）3术语和定义
YY/T0567.1一2013界定的以及下列术语和定义适用于本文件。3.1
外来污染extrinsic contamination生产过程中，进人的外来物质。3.2
process simulation
模拟生产1
通过模拟整个生产过程或部分生产过程，展示无菌加工过程中防止微生物污染的能力。3.3
风险管理
risk management
系统运用质量管理政策、程序和实践，来进行分析、评定、控制和监控风险的工作。［YY/T0316—2008，定义2.22]
surrogate product
替代产品
模拟生产时，设计与真实产品非常相似的代表产品。4质量体系要素
YY/T0567.1—2013中第4章适用。5无菌加工定义
5.1概述
YY/T0567.1—2013中5.1适用。
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YY/T0567.7-2016/ISO13408-7:20125.2风险管理
5.2.1概述
YY/T0567.1-2013中5.2.1适用以下附加的要求：a）风险评定应考虑无菌生产所有步骤，根据评估结果决定是模拟一个连续的无菌处理过程，还是分成几个子流程来进行无菌加工的模拟。风险评定用手评估整个无菌生产所有程序，而不是部分无菌生产程序注1：成功的模拟生产为特定的无菌过程一—产生某个可接受的微生物/微生物学残留风险的能力——提供证据。注2：风险评定方法的选择应适合无菌过程开发的特定阶段。b）在途径易于辨别的案例中，模拟生产的设计可能不需要综合的风险评定过程。但是达成该决议的合理性应形成文件。
5.2.2微生物污染风险的识别
YY/T0567.1-2013中5.2.2适用。5.2.3污染风险的评定
YY/T0567.1—2013中5.2.3适用。5.2.4污染物的监测与探测
YY/T0567.1—2013中5.2.4适用。5.2.5污染的预防
YY/T0567.1—2013中5.2.5适用。YY/T0567.1—2013的5.2中与风险管理相关的附加要求适用。5.2.6商业化生产前用风险评定的方法进行无菌加工工艺的开发和初始鉴定5.2.6.1应定义一个可接受的污染风险水平。对无菌加工的开发应进行风险评定在无菌加工的每一步骤中采取的防止微生物学/微生物污染的风险控制措施应被鉴定。5.2.6.2用量化的方法进行风险评定以及验证风险降低程序的有效性应被确定。应使用微生物和尘埃粒子监测方法对产品、人员及环境进行监测。注：也可使用定量风险模型。
5.2.6.3模拟生产研究设计中应该使用风险评定的结果。5.2.6.4风险管理应重复实施。在开发期间，风险评定应随着无菌加工的发展和变化进行不断地更新。5.2.7商业化生产过程验证中无菌加工模拟生产风险评定的使用风险评定应被用于模拟生产的设计，该模拟生产用于批量无菌加工过程的验证。风险评定应对那些包括在模拟生产中的操作及其适宜性进行确定。注：附录A提供了在组合药物/器械的模拟生产设计中风险管理的实际应用案例。6生产环境
YY/T0567.1—2013中第6章适用。2
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7设备
YY/T0567.1—2013中第7章适用。8人员
YY/T0567.12013中第8章适用。
9产品生产
YY/T0567.1—2013中第9章适用。10模拟生产
10.1概述
YY/T0567.1—2013中10.1适用。10.2培养基的选择和促生长能力YY/T0567.1—2013中10.2适用。10.3模拟程序
YY/T0567.1—2013中10.3.1和以下附加的要求适用：a）概述
YY/T0567.7—2016/ISO13408-7:2012相应的，和风险评定工具的使用一样，对于某个给定的医疗器械或组合产品，其模拟生产方法是基于对整个无菌加工定义的详细了解，包括待机及干预（见5.2.6、5.2.7）。模拟生产方法应包括在产品生产的设计/加工审查过程中。b）模拟生产策略的开发
1）对于不能使用YY/T0567.1一2013中常用的模拟生产方法来验证的加工过程，其模拟生产策略应形成文件记录。
注：图1中示例为一个模拟生产研究的开发。2）如果在YY/T0567.1一2013中列出的模拟生产方法是不可行的，其理由应形成文件记录，包括在产品和过程开发中做出考虑的证据。在模拟生产中使用液体培养基作为产品的替代品，或过程结束时（比如在无菌屏障系统最终关闭前）直接接触培养基。3）
整个无菌加工定义应包括在模拟生产策略中。如果将无菌加工过程分为多个子过程进行模拟生产，则每个子过程的累计模拟生产应包括无菌加工过程中的所有步骤。4）风险评定应是无菌加工过程生命周期的一部分，并应被用来确定贯穿整个产品/过程生命周期的模拟生产策略。
5）应选择模拟生产选项，且整个加工过程的模拟生产策略应形成文件记录。c）贯穿产品生命周期的模拟生产1）最初的模拟生产方法应建立在无菌加工的开发过程中，首次用于人类临床的产品，应在生产前进行第一次模拟生产，以确认可接受的无菌生产条件。3
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YY/T0567.7-2016/IS013408-7.20122）由于后期临床样品的无菌加工规模会放大和增强，应该针对无菌加工的变化修改模拟生产方法。
注：早期临床样品的无菌加工通常是手工和/或没有进行优化，或者没有放大到商业化生产规模。3）为达到商业化生产，模拟生产应作为过程验证的一部分进行设计和执行。4）无菌加工中，任何可能增加风险的变化，都需要进行额外风险评定，采取纠正措施，并对模拟生产策略重新进行评价，应该也包括过程风险评定的重新评价。d）微生物污染测试样品的选择
1）产品
只要有可能，产品都应进行微生物污染检测。产品检测有多种形式。参见附录B中所示。
如果设计的产品不能直接检测，在考虑使用替代产品之前，首先应该评估重新设计产品或生产过程的可能性，以实际产品进行检测。2）
替代产品
替代产品应与实际产品对维持无菌条件等同或更具挑战的组分。实际产品不适合做测试的原因应在文件中说明，且应描述替代产品测试取样的选择的原因。如果产品的属性导致无法使用实际产品进行检测，可以使用替代产品进行微生物检测。产品的这类属性可能包括：
过大或形状不规则的（如：渗透泵）；具有抗菌性能（如：抗生素支架）)；一一是罕见稀缺的（如：自体软骨细胞）：一对检测方法引起物理干扰（如：产品在生长培养基中分解产生颗粒，可能会与微生物生长混淆）。
替代产品的选择和设计应尽可能多地反映实际产品的设计。替代产品的处理应包括应用于实际产品制造过程中所有无菌处理步骤和干预措施。参见附录B。e）模拟生产的检测方法
由于人为干预导致的污染风险，存在于所有微生物污染测试中。测试方法的选择应考虑检测的灵敏度以及干预或操作的数量。在模拟生产研究设计（5.2.6.3)中所进行的风险评估，应该明确在测试过程中引人污染的风险点，以及降低外源性污染可能性的步骤。检测方法的设计或选择应基于待检的产品（实际或替代产品）。测试方法的建立应考虑合适的测试选项（参见附录C）。该检测方法应经过验证。YY/T0567.1-2013中10.3.2~10.3.6同样适用。4
确定过程中的
关键步骤
设计过程模拟
（参照第10章）
实施过程模拟
确定步骤中是否有
多个污染源，如环
境、人员、设备等
确定产品是否
能用于过程模下载标准就来标准下载网
拟，如果不行
对替代品进行
结果是否
符合接受
继续生产/制造
进行风险评估
确定过程是否
应该分为两个
或更多部分
根本原因调查：
实施计划
图1风险评估流程图
10.4模拟生产单元的培养及观察YY/T0567.1—2013中10.4适用。10.5初始性能鉴定
10.5.1概述
YY/T0567.1—2013中10.5.1适用。10.5.2灌装数量
YY/T0567.7—2016/ISO13408-7:2012污染水平是
香可接受
污染水平
是否可接
进行研究/
落实整改措施
并进行以上适
当的步骤
YY/T0567.1一2013中10.5.2.1与如下附加要求一同适用。a）对于生产批量小于5000单位的生产操作，模拟生产中制造的单位数应至少与生产批量的最大数相等。
所有制造用于模拟生产的单元应该测试微生物污染存在的可能性（见YY/T0567.1一2013中b)
10.4.2)。
如果模拟生产分成几个子流程，那么每个子流程中单元测试的数量也应该是合理的。无菌过程的每个单独子流程应该至少进行三次连续成功的模拟生产。所有子流程中灌装的单元应该检测微生物污染存在的可能性。YY/T0567.1—2013中10.5.2.2同样适用。5
YY/T0567.7—2016/IS013408-7:201210.5.3接受标准
YY/T0567.1—2013中10.5.3.1适用。YY/T0567.1一2013中10.5.3.2与以下附加要求一同适用。无菌加工分为子流程时，所有子流程的模拟生产污染单元为零，模拟生产才有效。如果一个单独子流程模拟失败，应记录并形成文件以找出失败的根源。如果失败的根源能被调查出来并确定，那么再验证之前需将根源纠正。如果不能确定模拟失败的根源，应当对加工及模拟生产的设计进行审查并进行修改。纠正措施之后，应进行连续三次的模拟测试，而且污染单元为零，那么模拟生产有效。10.6定期性能再鉴定
10.6.1时间/进度要求
YY/T0567.1—2013中10.6.1适用。10.6.2灌装数量
YY/T0567.1一2013中10.6.2与以下附加要求一同适用。对于生产批量小于5000单位的生产操作，模拟生产制造的单位数应至少与生产批量的最大数相等。
10.6.3接受标准
YY/T0567.1—2013中10.6.3适用。10.7初始性能鉴定的重复
YY/T0567.1—2013中10.7适用。10.8模拟生产的文件化
YY/T0567.1—2013中10.8适用。10.9灌装产品的处置
YY/T0567.12013中10.9适用，
11无菌检测
对于不能根据中国药典，欧洲，美国和日本药典进行无菌检测的产品，应建立一个可替代的测试模式并证明其有效性。见附录B。
11.1概述
YY/T0567.1一2013中11.1与以下附加要求一同适用。如果某产品含有活细胞，干扰微生物污染测试，应开发合适的替代测试方法进行成品微生物控制。这种测试方法应被证明与被替代的微生物检测方法的灵敏度等同，且能检测更为广泛的微生物注：替代测试方法可以包括快速微生物学方法和非生长为基础的测试方法。例如在中国药典中的例子。11.2无菌检测中阳性结果的调查YY/T0567.1--2013中11.2适用。6
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