【国家标准(GB)】 医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验

ICS11.100
中华人民共和国国家标准
GB/T16886.3-2008/ISO10993-32003代替GB/T15886.3-1997
医疗器械生物学评价
第3部分：
遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验Biological evaluation of medical devices-Part 3: Tests for genotoxicity,carcinogenicity and reproductive toxicity(ISO10993-3.2003IDT)
2008-01-22发布
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局中国国家标准化管理委员会
2008-09-01实施
GB/T16886医疗器械生物学评价》山下列部分组成：第1部分：评价与试验；
第2部分：动物保护要求：
一第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖声性试验；第4部分：与血液相互作用试验选择；第5部分：体外细胞毒性试验；
第6部分：植入后局部反应试验，一第7部分：环氧乙烷灭菌残留量；第9部分：潜在降解产物的定性与定量框架；第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验；第11部分：全身毒性试验；
第12部分：样品制备与参照样品：第13部分：聚合物医疗器械降解产物的定性与定量；-.第14部分：陶瓷降解产物的定性与定量；第15部分：金属与合金降解产物的定性与定量；GB/T 16886.3—2008/IS0 10993-3:2003一第16部分：降解产物和可溶出物的声代动力学研究设计；—…第！7部分：可沥滤物允许限量的建立；一第18部分：材料化学表征。
本部分为GB/T16886的第3部分。GB/T16886的本部分等同采用1SO10993-3.2003《医疗器械生物学评价第3部分：遗传毒性、致痴性和生殖毒性试验》。本部分与ISO10993-3：2003相比，仅做少量编辑性修改，在技术内容上与之完全相间。本部分代替CB/116886.31997医疗器械坐物学评价第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》。
本部分与GB/T16886.3—1997相比主要变化如下：第4章中修改补充了“4.1总则”。增加了“4.2试验策略”，给出了两种体外遗传奔性试验方案和体内试验方案。修改“样品制备”和“试验方法”；第5章中修改了“5.1总则”。增加了“5.2试验策略”，给出了致癌性试验中应考虑的问题。修改了“样品制备\和“试验方法”；第6章中修改了“6、1总则”。增加了“6.2试验策略”，并修改了“样品制备\和“试验方法”；-增加了附录 A、附录 B和附录 C。有关其他方面的生物试验将有其他部分的标准。本部分附录 A,附录 B和附录 C 均为资料性附录。本部分出国家食品药品监督管理局提出。本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会归口。本部分起草单位：国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。本部分主要起草人：朱雪涛、由少华、王科镭、王昕、黄经春。1
GB/T 16886.3-—2008/IS0 10993-3:2003引言
医疗器撼生物相容性评价通常以经验为基研，对人体安全性方面的关注是推动其发展的动力，诸如癌症或第二代畸形之类的严重和不可逆作用的风险尤其为公众所瞩目。在提供安全医疗器械的过程中，此类风险被最大程度地降至最低，有关诱变、致瘤和生殖危害的评价是此类风险控制的基本组战部分。目前遗传毒性、致瘾性或生殖毒性评价方面的试验方法并非都得到了很好的发展，而且在医疗器械测试中的有效性也末未能得到充分确认。也于在试验样品的尺和制备对疾病过程的料学认识和试验确认方面存在较大争设，因此现有的方法具有局限性。例如，目前对固态致癌性的生物学意义知之甚少，期望随着科学和医疗技术的进步，将会改变对这些重要的毒性试验方法的认识和理解。在制定GB/T16886本部分时，所推荐的试验方法是广泛被接受的，根据这些推荐方法所限定的安全性评价的范围，科学合理地选择试验。当需要评价某一具体器械而选择试验时，应对预期的人体应用和器械与各种生物系统之间潜在的相占作用进行详细的评价，这在生殖和发育毒理学领域中尤为重要。GB/T1G886木部分给出了用于检测特殊生物学危害的试验方法以及试验的选择策略，在有些情况下有助丁危害的识别。检验对于危害的识别并非总是必须的或有用的，但适当时，达到最大试验灵敏度还是非常重要的。GB/T 16886本部分中所给出的试验大部分引自经济合作与发展组织(OFCD)制定的化学物试验指南》。
研究结果的解释以及对人体健康造成的影响不在GB/T 16886本部分的范围之内。由于可能出现多种结果以及影啊结果的重要因素较多，如试验样喆接触的程度、种属差异以及机械或物理方面的因素，因此成根据具体情况对结果进行风险评定。1范围
GB/T 16886.3—2008/1S0 10993-3:2003医疗器械生物学评价第3部分：
遇传毒性，致癌性和生殖毒性试验GB/T16886的本部分规定了以下生物学方面的医疗器械危害识别策略和试验：遗传毒性：
致癌性，和
生殖和发育毒性：
GB/T16886的本部分适用于评价被认定有潜在遗传毒性，致癌性或生殖毒性的医疗器械。注：GB/T16886.1/ISO10993-1中给出了试验选择指册。2规范性引用文件
下列文件中的条款通过GB/T16886的本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注目期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分。
GB/T 16886.1医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验(GB/T16886.1—2001,idi1SC10993-1:1997)
GB/T16886.2医疗器械生物学评价第2部分：动物保护要求（GB/T16886.2··2000,idtISO10993-2;1992)
GB/T 16886.6E
第6部分：植人后局部反应试验（GB/T16886.6—1997，医疗器械生物学评价
idt IS0 10993-6: 1994)
GB/T16886.12医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品（GB/T16886.12-2005,IS0 10993-12:2002,IDT)
IS010993-18医疗器械生物学评价第18部分：材料化学表征OFCD 414\
OECD 415
胎儿期发育毒性研究
-代生殖毒性研究
二代生殖毒性研究
OECD 416
OECD 421
OECD451
OECD453
生殖、发育毒性筛选试验
致癌性研究
慢性毒性、致癌性综合研究
OECD 471
细菌回复突变试验
OECD473
体外哺乳动物染色体畸变试验
体外哺乳动物细胞基因突变试验OECD476
3术语和定义
GB/T16886.1和GB/T·16886.12中给出的术语和定义以及下列定义适用于GB/T16886的本部分。
1）OECD为经济合作与发展组织。1
GB/T16886.3—2008/IS010993-3.20033.1
致癌性试验carcinogenicitytest在试验动物寿命期的成年阶段，经一次或多次接触医疗器械、材料和（或）浸提液，测定其潜在致肿瘤性的试验。
注：这些试验可以设计成在一次试验研究中同时测定慢性毒性和致肿瘤性。如在单项试验研究中同时评价慢性毒性和致癌性，在设计试验时宜将重点放在剂量选择上，这将有助于保证在试验按计划结束时（即正常寿命期），由于慢性和累积毒性导致的提前死亡率不会影响到对存活动物的统计评价。3.2
储能医疗器械energy-depositingmcdical device靠释放电磁辐射、离子辐射或超声起到治疗或诊断作用的器械。注：不包括输送简单电流的器减，如电灸器、起搏器或功能性电刺激幕NA
遗传毒性试验gengoso test
采用哺乳动物或非减乳物细胞缅菌，酵母结构畸变以及其他DNA或基因变化的试验注：这些试验可包善照体动物试验3.4
makimum tolerateddos
最大耐受剂量
在不受到任何
物理作用的情况
南或真菌测定试验样品是否会引起基因突变、染色体下，试验动物可接变的最大剂量。reproduetive and developmental toxicity test性试验
生殖和发育套
评价试验样品对生道功能、胚胎形态（敬畸性）以及胎儿和一期婴儿发育潜在影响的试验。4遗传毒性试验
4.1总则
的要求以及材料的化学表征（ISO10993-18）。在确定进行遗传毒世式验之前，应考遇BT16886
在考虑了试验程序的所有相人因素后其基本原理应形成文件。GB/T16886.1中给出全面生物学安全评价过程中，在何种情况下应将潜在遗传毒性作为一种相关危害来考虑（见GB/16881表1)。对于仅用已知无遗传囊性材料制成的医疗器械及其部件，不必进行遗传毒性试验。在对最医疗器械中可能存在的材料成分进行评审时，若显示可能会与遗传物质发生相互作用时，或对医疗器城的化学成分不明子时，则表明应进行遗传毒性试验。在这些情况下，在对材料或整个器械进行遗传毒性试验前最好先评价有疑问的化学成分的潜在遗传毒性，尤其是协同作用潜力，
当应对医疗器械的遗传毒性进行试验评价时，应采用体外系列试验。该系列试验应包括4.2.1.2中的两项试验（如包含集落数及尺寸测定的小鼠淋巴痛试验），或采用4.2.1.1中的三项试验。在进行试验时，应至少在两项试验中使用哺乳动物细胞进行不同试验终点的研究。4.2试验策略
4.2.1应在试验选择的基础上进行遗传毒性试验，采用方案1(4.2.1.1)或方案2(4.2.1.2)。4.2.1.1方案1
a）细菌基因突变试验（OECD471)；和h）哺乳动物细胞基因突变试验（OECD476），和哺乳动物细胞诱裂性试验（OECD473)。c
4.2. 1.2方案2
a）细菌基因突变试验（OECD471);和GB/T16886.3—2008/1IS010993-3.2003b）哺乳动物细胞基因突变试验（OECD476），特别是小鼠淋巴瘤试验包含集落数和尺小测定，可覆盖两个终点（诱裂性和基因突变)。4.2.2如果按照4.2.1进行的所有体外试验的结果均为阴性，为避免对动物的过度使用，通常不再论证并不宜再进行动物遗传毒性试验。应按照GB/T16886.2的要求进行体内试验。4.2.3若全部体外试验的结果均为阳性，则应进行体内诱变性试验（见4.2.4），否则推定该化合物为诱变物。
4.2.4任何体内试验均应在体外试验确定出的最适宜终点的基础上进行选择。应证实试验物质已到达靶器官，当这一点无法证实时，则可能需要在另一靶器官上进行第二次体内试验，以确认无体内遗传毒性，
通常采用的体内试验是：
a）啮齿动物微核试验（(OECD474)或b）啮齿动物骨髓中期分析（OECD475)或c）哺乳动物肝细跑程序外DNA合成试验(OECD186)。应论证所选试验系统的最适宜性并形成文件。4.2.5若为获得更多的信息而采用其他体内试验系统进行遗传性研究时，应对该系统的基本原理逝行论述开形成文件。
4.3样品制备
4.3.1当对材料或整个医疗器械进行遗传毒性试验时，应按照GB/T 16886,12的要求制备样品。试验应在浸提液,加严浸提被或材料和医疗器械的单个化学组分.I进行，最高试验浓度应在OECD导则规定的范围之内。若采用加严浸提条件时，应注意该条件不得改变材料的化学特性。4.3.2适用溶剂的选择应基丁溶剂与试验系统的相容性，以及溶剂对材料或医疗器械的最大浸提能力。溶剂选择的基本原理应形成文件。4.3.3适当时，应使用两种适宜的浸提液，一种是极性溶剂，另一种是非极性溶剂或适合于医疗器械性质和使用的液体，两种溶剂均应与试验系统相容。4.4试验方法
4.4.1体外遗传毒性试验
体外遗传毒性试验方法应选自OECD化学物试验导则推荐使用的试验方法是:OECD 471、OECD 473.OECD 176,OECD 479 和 OECD 482。在设计和选择试验时，可能需要考患若于影喇试验的材料或物质，如抗生素和防腐剂。若涉及相关情况时，对判定的基本原理应形成文件。
4. 4. 2体内遗传毒性试验
体内遗传毒性试验方法应选自OECD化学物试验导则。推荐使用的试验方法是：OECD474，OECD475，OECD478、OECD483、OECD484，OECD485和OECD486.bzxz.net
注：最近正在发展用于遗传毒性试验的转基因动物试验系统，已证实这些试验对医疗器械的测试也许是有效的，但在G1/T16886本部分出版时还未批准使用。参考文献中给出了转基因动物试验系统文献资料。5致瘤性试验
5.1总则
在确定进行效痴性试验之前，应考虑GB/T16886.1和ISO10993-18的要求。应在评价医疗器械3
GB/T16886.3—2008/IS010993-3:2003使用中引发癌症风险的基础上，对进行试验的决定予以论证。在没有产生新的致癌试验数据的情况下，若能对风险进行充分评定或管理，则不应进行致癌性试验。注：可采用适宜的体外细胞转化系统进行致癌性预筛。目前还没有相应的细胞转化试验的国际标准，附录A中给出了细胞转化试验系统的相关信息。5.2试验策略
5.2.1在缺乏排除致癌性风险证据的情况下，应考虑进行致癌性试验的情况可能包括以下几种：a）吸收时间超过30d的可吸收性材料和医疗器械，具有人体应用或接触的有效和充分数据者除外；
b）进人人体和（或）体腔持续或累计接触时间在30d以上的材料和医疗器械，具有长期有效和充分的人体应用史者除外
遗传毒性材料的致癌性试验尚末经过科学论证。对于有遗传毒性的材料，应推定其具有致癌性危害并对其进行相应的风险管理
5.2.2按照GB/T16886的要求，在考虑评价慢性毒性和致癌性并确定义应做这些试验时，如可能，试验应按照OECDA5C
5.2.3按照 GB/T
5.2.4对于医疗器
往：最近，已经开
16886.的要求
，应按OECD451进行试验。
仪评价孕癌性并确定应做试验时，只需使用
种劳物种属
应对所选用的动物种属进行论证并形成文件。于致病性试验的转基内动物试验，但在GB/T1688#本部分出后时还未被确认用于评价医疗器械。参考文献中给出的有关转其质动物试验可作为终生癌计试验的可选试验5.3样品制备
样品制备应
5.4试验方法
5.4.1当致癌性
只要国能
器械都应在“备用”状态下进行试验。前一部分时，该类研究应采用规定的化学物或经表征的医疗验成是生物安全性评
器碱浸提液。应对植人研究的试验过程（觉附录进行论证，应靠谨在人体风险评价中的作用并形成文件。
5.4.2如进行植人研
在选择植人部位时应春虑医疗器械的临床使用情况浸提液试验时，致糖性试维应我照OECD51或OFCD43进行。5.4.3当认为有必
被评价组织应包OECD
生殖和发育毒性试验
6.1总则
6.1.1在确定进行生殖和发育
1或OEOD45
中列出的相关组织和植人部位组织及其邻近组织。性试验之前，应考虑GB/T16886.1和1S0）10993-18的要求。应在评价医疗器械使用中引发生殖和发育毒性风险的基础上，对进行试验的决定予以论证。6.1.2对可吸收医疗器械或含可溶出物质的医疗器板，如果在吸收、代谢和分布研究方面有充分可靠的数据，或者材料或医疗器械浸提液中鉴别出的所有成分均无生殖和发育毒性时，就无需进行生殖毒性试验。
6.1.3对医疗器进行可接受的生物学风险评估后，如生殖和发育毒性的风险已被排除，则无需进行生殖和发育声性的试验。
6.2试验策略
在缺乏排除生殖、发育毒性风险证据的情况下，应考虑进行生殖、发育毒性试验。下列材料或器械可能要进行生殖、发育毒性试验：a）与生殖组织或胚胎(胎儿)直接长期或永久接触的器械；储能医疗器械；
c）可吸收材料或可溶出物质。
GB/T 16886.3—2008/IS0 10993-3;2003如需进行试验，应先进行（)ECD421，以提供可能影响生殖和或）发育的初步信息。此类试验的阳性结果可用于最初危害评估，并有助于决定是否有必要进行附加试验以及试验时间的选择。如果认为应进行附加试验，在适宜的情况下应按OECD414、OECD415或OECD416进行。6.3样品制备
6.3.1样品制应按照GB/T16886.12进行。只要可能，医疗器械都应在“备用状态下进行试验6.3.2对于储能医疗器械，应以动物全身接触为宜。使用剂量应为人体与生殖器官接触所预期剂量的倍数。
6.3.3以最大耐受剂量或动物模型的生理限量作为动物接触的最大剂量,该剂量应为估计的人体最大接触剂量的倍数(以剂量的质量或表面积每千克受试者表示）。体内试验应按照GB/T16886.2行。6.4试验方法
6.4.1对第一代(F1)以至第二代（F2）影响的评价应按照OECD414、OECD)415或OECD416和QECD421进行。由于OECD导则未预期用于医疗器械，因此应考虑作下列修改：剂量（对储能医疗器械）；
应用途径(植人、胃肠外、其他)；-浸提介质(水或非水提液）；
接触时间(可能时，器官形成期间血液水平升高）。注；可以报据预期的人体使用和材料的特性说期分娩前后的研究。6.4.2如果其他试验表明对雄性生殖系统有潜在影响时，则应进行相应的雄性生殖毒性试验。注：最近，已经开发出体外生殖试验系统，可用于牛殖和发育毒性的预筛试验。在生殖，发有毒性试验参考文献中包括有体外生殖试验系统文献。7试验报告
7.1试验报告应至少包括下列相关信息：a）材料和（或)医疗器械的拼述及其预期用途（如：化学成分，加工过程、条件和表面处理)b）试验方法、试验条件、试验材料和试验过程的描述和论证；分析方法，包括定最限值的描述；）符合优秀试验室规范的声明，试验结果，包括汇总表；
）统计学方法；
g）结果解释和讨论。
7.2试验报告中包括相关OECD导则(若使用)中规定的详细信息。5
GB/T16886.3-2008/IS010993-3:2003附录A
（资料性附录）
细胞转化试验系统
可采用细胞转化系统作为致癌性预筛选试验。参考文献[12]给出了体外细胞转化试验指南，参考文献还给出了其他用于细胞转化分析的细胞转化试验系统信息。
也有一些关于两步细胞转化分析可以检测非遗传毒性致癌物的证据，但目前尚不能保证细胞转化分析能测定所有无遗传毒性的致癌物。因此，细胞转化试验系统不能用于代替至少在一种适宜的啮齿动物上进行的终生致癌性研究。6
B. 1 逆传毒性试验
附录B
（资料性附录）
试验系统的基本原理
GB/T16886.3--2008/1S010993-3:2003遗传毒性试验的主要作用是采用试验细胞或生物体来研究医疗产品导致人体基因改变，并能通过生殖细胞传递至下一代的潜力。科学数据表明体细胞内DNA损仿是引发癌症的关键因素，这种损伤可导致突变，并且检测遗传性活性的试验也可鉴别出具有致癌潜力的化学物。因此，其中有些试验可用于操查推断的致癌活性。
虽然在经典的毒理学试验中，在单项试验设计中即可观察到几个相关参数或终点，但在遗传毒理学试验中却难以做到。因遗传终点的多样化，通常不可能在单个试验系统中检测出一个以上的终点。在试验导则中大约引用了15种不同的试验，从中选择最适合、满足特定要求的试验取决于诸多因素，其中包括所需检测的遗传变异类型或试验系统的代谢能力。应强调的是，尽管在选择最佳试验组合方面曾做过一些尝试，但目前尚无为一特定目的选择最佳试验组合的国际协议。值得注意的是，目前正在使用或发展中的其他一些致突变性试验尽管没有采用OECD导则，但可能也还是有用的。宜关注药品1CH/S2B协议。在经过各种修复过程的影响后，与DNA相互作用的化学物产生的损伤可导致基因水平,上的遗传变异（如基因或点突变、小缺失、有丝分裂重组或显微镜下可见的各种染色体改变），目前已有探查这些现象的试验。
因为当前的短期试验不可能模拟致癌过程中的各个阶段，所以通常只用于测定起始阶段的现象，即导致突变或诱裂性DNA损伤的能力。因此这些短期试验的主要价值在于，在特定的接触条件下能够鉴别主要由遗传毒性机理导致瘤症的物质或引发癌症初始阶段的物质。鉴于复杂的致癌过程和相对简单的短期试验（尽管这些试验提供了有用的定量信息）相差基远，因此在解释致癌活性方面需尤为谨慎，由丁单项试验不能以准确和重现性的可接受水平检测出哺乳动物的诱变剂和致痴剂，所以常用的科学方式是采用一组试验。通过测定基因突变和染色体损伤的试验可得出某种致突变物质的最初信息，因为探查这些终点带分别进行，所以需进行一组试验。E.2致癌性研究
长期致癌性研究的目的是在试验动物寿命期的成年阶段内，通过一适当途径接触不同剂量试验物质，在接触期间或接触之后观察试验动物肿瘤性损伤的发展。这种试验需要仔细策划，试验设计、高质量的病理学和无系统偏差的统计学分析应形成文件(见附录C)。B.3生殖和发育毒性试验
生殖毒性试验包括生殖，生育力和致畸性几个方面。已经发现许多物质常以一种不伴随其他毒性迹象的隐匿方式影响生育力和生殖，男性和女性的生育力都能被影响，影响程度从轻微减竭生育能力至完全丧失生育能力。
致畸性是山于物质对胚胎和胎儿发育产生不良作用引起的。生殖毒性对人类健康有十分重要的影响。试验技术的不断发展使包括生殖毒理学所有方面在内的组合试验的概念也在不断发展中。7
GB/T16886.3-—2008/ISO10993-3:2003附录
（资料性附录）
植入致瘤性研究的作用
C.1总则
因植人物导致的肿瘤已在大鼠试验中得到共识，这一现象被称作*异物致癌性”或“固态致癌性”，该现象概述如下。
在环绕或接近植入物的位置，肿瘤以一定的频率生长，通常受以下儿个因素的影响：a）植入物的尺寸（大尺寸的植入物通常会比小尺寸的植入物产生更大的肉瘤）b）植人物的形状(圆盘状为最有效的形状之一)植入物的光开度（表面粗糙的植入物致癌性低丁表面光滑的植人物）：d）表面的连续性（植入物1:的洞或孔越大，肿瘤的发生率越低）e）对某些材料而言，植入物的厚度（植入物越厚产生的肉瘤就越多)：f）植人物在组织内的时间长度。能产生肿瘤的膜状或片状材料，当其以粉未状、线状或多孔状材料[31.[31植人时，一般较少或无瘤产，
另一方面，许多报告指出：当使用同个动物试验方案时，相似形状和尺寸的不同材料间肿瘤的发生率不冏。
IARC专题文章]中给出了有关原理方面的概述。C,2过程和结论的基本原理
目前情况下，ISO/TC194的专题工作组已重新考患ISO10993-3中有关致癌性研究设计的现行导则。
工作组正在对包括所有规定形状和一致形状在内的植人材料[3-的一个特定方案中获得的数据进行处理。该方案涉及在一些机构中使用30～50只雄性Wistar或F344的大鼠进行的为期2年的皮下植人试验，植入物为10mm×20mm×（0.5mm～1.0mm）的膜状物，得到的数据与所有试验材料模拟操作对照（包括性对照在内)的数据相比较，证实试验动物中检测出的肿瘤数量有显著增加。有肿瘤的试验动物的比例范围为7%（硅橡胶）～70%（案乙烯），然而当用硅橡胶重复进行研究时，却仅有非常小的变化量（5%、7%和10%）。工作组还评审了一种新的推定，即固态致癌性可能与细胞和材料相互反应-37！导致间隙连接的细胞间通讯受干扰有关。工作组认为该理论值得推广，但同时也认为该理论与人类致癌风险的相关性不甚明确。在讨论过程中，来自嵌洲、日本和美国法规机构的代表一致认为单纯建立在固态致癌性上的致癌性风险尚不确定。在仅有的几个已知例证中，利用固态致癌性试验结果得山的致癌性风险的结论常常需要诸如阳性诱变数据的支持。
植入致痴性研究需要在试验动物和对照（模拟操作）动物上进行外科手术植人，因此进行此类研究时动物福利方面的费用很高。由于目前植人致癌性与人类风险相关性的不确定性，因此在ISO10993-3的修订过程中，工作组认为通过植人法来进行致癌性研究是不合理的，支持理由是在生物学安全性评价的判定中，这些植入研究的作用不明确，同时动物福利方面的费用较高。然而如果应进行致瘤性的研究（见5.4.1），则C.3中的方法有助于植人致癌性研究的解释。如果已进行了此类研究，则宜论证研究设计的要求，并描述其在人类风险评价中的作用。8
C.3进行植入试验时的致癌性研究如采用植入试验进行致癌性研究，应按照下列要求进行。GB/T16886.3—2008/IS010993-3:2003进行植入试验时，尽管仅采用最大植入剂量（MID)就能满足要求，但建议采用最大植入剂量和最大植人剂量的儿分之一（通常为MID的一半）两种剂量。阴性对照组一般采用形态和形状可比的临床可接受材料或有文件证明无致癌潜力的对照材料（如：聚乙烯植人物）。用啮齿动物做致癌性试验时，应采用材料或医疗器械的最大植人剂量（MID）。如可能，该剂量应加倍于人体的最坏接触情况，以毫克每千克美用来确定植人剂量的植人物的质量和（或）表面积应超过预期的临床接触量，剂量选择的基本原理应形成文件。适当时，在考虑到导致固态致癌性（奥本海默效应，见遗传毒性和致痛性试验的参考文献）的情况下，应按照GB/T1688
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