【YY医药标准】 医疗器械辐照灭菌过程特征及控制要求

ICS 11.080.01
中华人民共和国医药行业标准
YY/T1613—2018
医疗器械辐照灭菌过程特征及控制要求Requirements for process characterization and control in radiationsterilizationof medicaldevices2018-09-28发布
国家药品监督管理局
2019-10-01实施
YY/T1613—2018
规范性引用文件
术语和定义
安装鉴定
运行鉴定
性能鉴定
产品及过程规范
日常监控
过程有效性保持
10变更评估
附录A（规范性附录）
附录B（规范性附录）
附录C（资料性附录）
附录D（资料性附录）
参考文献
运行鉴定.
性能鉴定
剂量日常监测的不确定度
放射源等效排布
本标准按照GB/T1.1—2009给出的规则起草。YY/T1613—2018
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家药品监督管理局提出。本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会（SAC/TC200)归口。本标准起草单位：山东威高集团医用高分子制品股份有限公司、广东省医疗器械质量监督检验所中金辐照股份有限公司。
本标准主要起草人：岳芳名、王文荣、邢立铺、陈强、姜昊。I
1范围
医疗器械辐照灭菌过程特征及控制要求YY/T1613—2018
本标准规定了医疗器械辐照灭菌过程特征及控制要求，对建立并满足GB18280.1一2015中Y、电子束和X射线辐照装置的安装鉴定、运行鉴定、性能鉴定以及常规控制提出具体要求。本标准适用于医疗器械产品的辐照灭菌过程2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件GB/T16841一2008能量为300keV～25MeV电子束辐射加工装置剂量学导则（ISO/ASTM51649:2005,IDT)
GB18280.1—2015医疗保健产品灭菌辐射第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求（ISO11137-1:2006.IDT）GB18280.2—2015
医疗保健产品灭菌
辐射第2部分：建立灭菌剂量（ISO11137-2：2006，IDT)
GB/T18280.3—2015医疗保健产品灭菌辐射第3部分：剂量测量指南（ISO11137-3：2006，IDT)
ISO/ASTM51608在50keV和7.5MeV能量之间辐照加工用X射线（韧致辐射）设备中放射剂量测定实施规程Practice for dosimetryinanX-ray（bremsstrahlung）facilityforradiationprocessingat energies between 50 keV and 7.5 MeVJISO/ASTM51702辐射加工用辐射装置中剂量测定的实施规程（Practicefordosimetryinagamma facilityfor radiation processing)3术语和定义
GB18280.1—2015GB18280.2—2015界定的以及下列术语和定义适用于本文件，3.1
基本主控时间basecycletime
各产品加工组选定的周期时间。3.2
剂量不均匀度doseuniformity
对加工装载内剂量变化的度量。3.3
剂量区域dose zone
辐照容器内剂量统计等效的区域。1
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剂量计布放坐标系
dosimeterplacementgrid
为识别剂量计在辐照容器内或加工装载中布放位置而定义的系统。注：尽管在本标准中都是引用该术语，但对于安装鉴定和运行鉴定而言，剂量计是布放在模拟产品上；对于性能鉴定而言，剂量计是布放在产品上。3.5
effective density
有效密度
产品宽度与辐照容器最大设计宽度的比值乘以堆积密度，宽度的方向垂直于辐射源的方向。3.6
均匀剂量分布研究
homogeneous dosemap study
在辐照装置运行鉴定或再鉴定中仅采用相同的密度和构型的材料进行辐照时所进行的剂量分布测试。
irradiation container
辐照容器
运送产品进行辐照的容器
注：辐照容器可以是运输工具、推车，托盘、产品箱，货盘或其他容器，3.8
装载模式
loading pattern
产品在辐照容器中的几何构型
数学模拟
mathematical modeling
采用数学方法对剂量分布进行预测。3.10
加工装载
process load
以特定装载模式装载，且作为独立的整体进行辐照的一定量的产品。注：加工装载包含一个或多个辐照容器。3.11
产品辐照路径
productpath
辐照过程中产品传输所经过的路径。3.12
参考位置
reference location
便于剂量计的放置和取回，用于监测传递到产品上剂量的位置注：鉴定活动要求建立最大/最小剂量位置与参考位置之间的剂量数学关系式。3.13
scalingofdose
剂量调节
通过改变与剂量有直接关系的过程参数而主动增加或减少剂量的活动。例如：电子束灭菌方式中的束流，传输速度，以及辐照灭菌方式中的源活度和主控时间等过程参数3.14
模拟产品
simulated product
与待辐照产品有着相似的辐射衰减和散射特性的材料。注：模拟产品可能在运行鉴定、性能鉴定或者常规过程中作为实际辐照产品的替代品。3.15
统计等效
statistically equivalent
剂量测量结果的差异小于测量过程中统计不确定度的剂量值。2
statistical process control
统计过程控制
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一种通过对过程进行监测和分析，进而改进过程能力的方法，包括控制图，最优化设计，可靠性设计以及实验设计的应用。
注：在辐照过程中应用SPC旨在通过保持关键参数（例如，产品构成和密度，产品装载模式，辐射的几何形式，产品辐照路径，源排布，电子束特征，传输速度，时间设定等），以提高在规定剂量范围内实施辐照的能力。3.17
sterilizer operator
灭菌运营商
负责产品辐照的机构。
附加剂量
transit dose
产品或辐射源在非辐照位置和辐照位置移动期间产品吸收的剂量。4安装鉴定
4.1通则
当辐照设备安装完毕，应按照GB18280.1一2015的要求对辐照装置进行安装鉴定。当系统发生变更时，可能要重复执行特定的安装鉴定活动。对于辐照装置，对辐射源进行补给或更换、调整源架高度或产品过源的方式发生变化时都应进行再鉴定：对于电子束或X射线辐照装置，影响能量，束流，扫描宽度，不均匀度的因素或者束下传输方式发生变化都应进行再鉴定。对于X射线辐照装置，靶的几何构型发生变化后应进行再鉴定。应在书面程序或规范中定义安装鉴定的要求，其结果应由有资质的人员记录、审核、批准。
应验证设备图纸和建筑结构的准确性，系统控制和监视设备应正确安装且功能符合设计规范。要确保安装满足设计要求中的标准。对于各种形式的辐照灭菌装置，应符合下列部分或全部要求：电气安装满足已审批图纸中的标准；a
机械安装满足已审批图纸中的标准；b）
设备装配完成且正确；
公共设施和臭氧排气系统功能正常：e)
安全系统安装完成且功能正常；f）
监控系统已检查且功能正常
4.2辐照装置
同位素装载计划定义了每个放射源在源架上的位置。在放射源安装之前，应执行以下步骤：a）源供应商和/或灭菌运营商应检查并确认所期望的剂量分布、剂量不均匀度、生产能力以及剂量规范的要求；
b）应通过检查同位素装载计划确保放射源的位置能够达到4.2.1中a)的要求。可通过数学模拟优化和提高设计性能而达到要求，参见ASTME2232。4.2.2对于使用剂量计执行辐照装置特征描述的指南.见ISO/ASTM51702。4.3电子束辐照装置
4.3.1应描述下列输出特征：
a）束斑；
b）脉冲频率；
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扫描频率
扫描宽度，扫描长度及扫描不均勾度：d)
束功率；
f）束流；
传输速度与剂量的线性关系。
4.3.2对于使用剂量计执行对电子束装置特征描述的指南，见GB/T16841一2008。4.4X射线辐照装置
4.4.1用于产生X射线的电子束装置特征描述按照4.3执行。4.4.2X射线装置特征还包括：
a）电子束向X射线的转换：
b）X射线角散射。
4.4.3对于使用剂量计执行X射线装置特征描述的指南，见ISO/ASTM51608。5运行鉴定
5.1通则
5.1.1运行鉴定确保在按照操作规程使用设备时，设备在预定的范围内运行。5.1.2灭菌运营商应了解设备的使用条件。辐照装置的运行鉴定策略应规定相关的剂量分布研究以表征剂量传递的量值、分布和再现性。5.1.3无论何种形式的辐照装置，运行鉴定中定义的剂量分布研究要求采用合适的剂量测量系统5.2辐照装置
5.2.1概述
辐照装置的设计，包括源，辐照容器以及辐照容器的传输路径（一条或多条），旨在为每一个辐照容器提供均一、连续的剂量分布。处理医疗器械产品的大型辐照装置通常具有以下特征：a）辐射源一般由独立的同位素源（通常称之为“源棒”）组成，以矩形或圆柱形排列。矩形的设计可能会包括多个源架，这样可以独立地或者以几个组合在一起的方式升降；b）通常运输医疗器械产品进行灭菌的辐照容器具有固定尺寸。为了达到所要求的剂量，这些辐照容器要在辐照区域每个工位驻留相同的预定主控时间；c
辐照容器通常以一层或多层、一个或多个通道、单面或多面通过辐射源；许多辐照装置的设计都是遵循了“移位-驻留”的形式，在辐照室内辐照容器从某一工位移动到d)
下一个工位，并且在每一个工位根据剂量要求驻留一定时间。5.2.2辐照装置运行鉴定
附录A中A.1规定了辐照装置运行鉴定的要求。5.3电子束辐照装置
5.3.1概述
电子束辐照装置的设计，包括辐射源、辐照容器以及辐照容器的传输路径，旨在为每一个辐照容器4
提供均一，连续的剂量分布。处理医疗器械产品的大型辐照装置通常具有以下特征：YY/T1613—2018
a）典型的电子束辐射源由高能电子加速器和扫描窗组成。电子束均勾地扫描，使电子可以均匀穿透产品；
b）通常运输医疗器械产品进行灭菌的辐照容器具有固定尺寸。这些辐照容器通常在辐照灭菌装置内连续地通过束下，以达到要求的剂量和剂量分布辐照容器通常以单面或者双面进行辐照；c
电子束辐照装置通常以两种模式之一进行操作，即单辐照源或双辐照源。辐照容器按照已定义的辐照路径连续通过束下。
示例：
在单辐照源辐照模式下，辐照容器通常通过源并在远离该区域后翻转180°，再次通过源。在双辐照源模式下，辐照容器通常通过一个源，并沿辐照路径前进，再通过一个与第一个辐照方向相反的源，这两种模式都为产品提供正反两个方向的辐照。这种双面辐照过程可以最大化传递到产品上的剂量，也可以最小化产品内部的剂量变化范围5.3.2电子束辐照装置运行鉴定
附录A中A.2规定了电子束辐照装置运行鉴定的要求5.4X射线辐照装置
5.4.1概述
X射线辐照装置包括辐射源，辐照容器以及辐照容器的传输路径，旨在为每一个辐照容器提供均一、连续的剂量分布。处理医疗器械产品的大型辐照装置通常具有以下特征：a）典型的X射线辐照源包括电子加速器，电子束引出装置以及转换靶。电子束扫描穿过转化靶产生高能光子；
b）通常运输医疗器械产品进行灭菌的辐照容器具有固定尺寸。这些辐照容器通常按着一个连续的流通过辐射源以达到要求的剂量和剂量分布；c）辐照容器通常以一种或多种水平高度，一种或多种路径，并且在多个面接受辐照的形式通过辐射源；
d）X射线辐照装置通常以两种模式之一进行操作，即批处理或连续运行。在批处理模式下，辐照装置同时运行固定数量的辐照容器。辐照容器内装载待辐照产品被传输进人辐照装置内，随后每一个辐照容器在X射线辐射源前面的固定位置旋转达到预期的剂量后产品被卸载。在连续运行模式下，辐照装置中辐照容器连续通过一个预先定义的辐照路径，在这条路径上产品可以在不同高度接受双面辐照。以这种方式加工的容器通过辐射源，随后被运走进行翻转和/或换位，再次通过辐射源。辐照容器重复翻转和/或换位、再次过源的过程直到达到预期剂量。5.4.2X射线辐照装置运行鉴定
附录A中A.3规定了X射线辐照装置运行鉴定的要求。5.5运行鉴定数据评审和分析
5.5.1运行鉴定的剂量分布测试数据用于评估传递到辐照容器表面的剂量不均匀度以及剂量在均质产品中的分布情况，也可用于确定剂量的大小和重复性以及辐照容器内最大，最小剂量区域的位置。在B.3.2中探讨的数据统计分析可用于确定哪些位置是统计等效的，而且在进行性能鉴定研究时可以指导剂量计的布放。
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5.5.2对于给定位置或剂量区域，由于在测量过程中的变化剂量的测量结果会有所不同。在多个辐照容器内重复测量可用于计算在每一个剂量位置的剂量平均值，并且可以对平均值的标准偏差进行评估。如果每一个剂量区域的剂量平均值的变化被认为是相似的，那么剂量分布数据可以汇总得到一个标准偏差。该标准差可以用于采用统计学评价计算在平均剂量值方面的最小可检测差异。若两个剂量检测结果之间的差异小于这个最小可检测差异，则这两个剂量值可认为是统计等效的。第5章中定义的从不同辐照装置中获得数据应当被评审，并且将这些数据用于为实际产品装载剂量分布测试选择剂量计布放坐标。用于选择或忽略潜在的最大或最小剂量位置的原则应当文件化。6性能鉴定
6.1通则
6.1.1性能鉴定建立加工类别，通过产品剂量分布验证辐照容器内的剂量分布，确保加工过程实施的一致性。
6.1.2性能鉴定使用规定的产品证实设备按照预定的接受准则持续运行，有能力在规定剂量范围内为产品提供剂量，从而使产品满足规定的无菌要求。6.1.36.2、6.3和6.4中规定了辐照装置、电子束辐照装置和X射线辐照装置的性能鉴定研究的要求。
注：在产品剂量分布测试中。可使用模拟产品代替真实产品。6.1.4无论哪种类型的辐照装置，性能鉴定中规定的剂量分布研究都应采用合适的剂量测量系统。6.2辐照装置
附录B中B.1规定了辐照装置性能鉴定的要求。6.3电子束辐照装置
B.2规定了电子束辐照装置性能鉴定的要求6.4X射线辐照装置
B.3规定了X射线辐照装置性能鉴定的要求。6.5性能鉴定输出
6.5.1数据检查和分析
性能鉴定研究得到的结果用于建立装载模式以及选择日常监测位置。辐照装置剂量分布数据及其统计分析可用于将具有相似装载模式的产品归类为相应的剂量分布族。产品剂量分布的结果还用于确定日常监测位置的调整因子。评定剂量测定值的不确定度，并将其用于确保（高置信水平）所有剂量的测量结果都落在接受限之内是数据分析的一个重要组成部分。参见附录C中给出的示例6.5.2日常监测位置选择
应当根据剂量分布数据选择日常监测位置。日常监测位置应当从以下三种方式中选择：a）最小、最大剂量的位置；免费标准下载网bzxz
b）被认为与最小、最大剂量位置统计等效的位置。可以选择任何统计等效的位置；注：剂量分布测试经常会获得2个或更多的剂量值相近的剂量区域或者监测位置。这种情况下，应对剂量分布数YY/T1613—2018
据进行统计分析确定这些剂量值的差异是显著的，还是由于测量中的统计变化造成的。在为日常监测选择最大，最小剂量区域时，可以从获得的统计等效剂量位置中任选其一。c）考虑到剂量计布放的便利性和再现性，或是由于难以在最小和/或最大剂量位置布放剂量计，可选择日常监测位置。该位置的剂量与实际最小和最大剂量的关系是已知的（见GB18280.3—2015中10.1.1)
此关系通常被称为调整因子（AF）。最小剂量的调整因子见式（1)：D ref
AFmin=
最大剂量的调整因子见式（2)：Dref
AFmux=
式中：
参考剂量；
最小剂量；
最大剂量。
.（1)
.（2)
这些关系一旦建立，对于测得的参考位置（即监测位置)的剂量可应用调整因子计算产品中的最大、最小剂量。参见附录C中示例。
文件要求
性能鉴定研究文件应包括以下内容：a）与每种或每组产品有关的剂量分布数据结果；b）
剂量分布研究的日期；
产品辐照路径；
装载模式，包括产品包装箱数量以及在辐照容器中的摆放位置；d）
产品重量，尺寸以及密度；
用于产品中心装载或屏蔽辐照容器的材料。7产品及过程规范
应将产品的性能鉴定研究和产品的物理性质的信息应用于建立产品和过程的规范或者标准操作7.1
规程。
规范应定义产品和工艺的要求，包括辐照过程中任何特殊的处理/过程条件都应包含在内。7.2
规范应当包括以下信息：
产品标识：
特殊处理要求；
产品装载结构；
传递给产品的最大剂量；
传递给产品的最小剂量；
日常监测剂量计的布放频率及位置；产品密度及尺寸；
特殊过程/处理情况，比如时间或温度敏感产品。7
YY/T1613—2018
7.4特殊过程/处理
7.4.1用于特殊过程/处理的剂量测量系统可能要求在较日常加工更高或更低温度条件下进行再校准。
7.4.2特殊过程/处理可能需要附加的监测，比如温度，用来保证产品仍保持在指定的环境条件下进行处理。
7.4.3特殊处理可能会要求确保时间敏感型产品在规定的时间限制内接受辐照。示例：
支持微生物生长的产品或者具有从生产到辐照有最大可允许时间的产品。8日常监控
8.1通则
8.1.1本章节采用的信息是从安装鉴定研究、再鉴定研究以及辐照装置的物理属性中获得的。信息包括以下内容：
a）辐照容器内部尺寸；
系统可实现的产品辐照路径；
剂量不均勾度与产品密度和尺寸之间的关系c）
最大、最小剂量区域与产品密度和尺寸之间的关系；d）
关键参数与传递到产品上的剂量之间的关系；e）
系统的重量限制。
8.1.2日常过程控制应当有助于确保产品按照GB18280.1一2015的要求进行加工。日常过程中的过程控制包括适当的产品接收，调度，产品装载，辐照，剂量监测、卸载，产品放行以及产品交付。这些项目中有些是对于、电子束和X射线辐照通用的，有些则仅适用于其一。8.2产品接收
当接收到产品时，应按书面程序检查产品或装载的货物的批号，加工说明，产品数量，包括样品数量以及有无产品损坏情况
8.3辐照装置调度安排
8.3.1产品运行调度应了解辐照装置的剂量传递特征以及在确认过程中确定的产品物理特征。注：这些信息用于选择主控时间设定，通过辐照装置的产品批次（如果不止一个产品批次），以及将产品按加工顺厅分组。另外，此信息也用于确定是否由于最小剂量的要求产品需要特殊处理条件，是否有剂量范围限制，是否产品重量和密度或者时间设定可以满足完成辐照。8.3.2当执行调度时应考虑采用由于剂量分布变异，设备变异以及剂量测量系统变异而产生的不确定度用于建立过程的总变异。
8.3.3产品可以以单一产品模式（批）或多种产品模式（连续）进行辐照。8.3.3.1单一产品运行调度步骤
8.3.3.1.1在一些单批辐照装置内，产品以单一产品运行的形式独立进行处理。另外，过程规范可能要求在具备多种产品运行能力的辐照装置内采取单一产品运行模式8.3.3.1.2用于单一产品运行过程的流程步骤包括：a）产品应基于剂量分布结果以已确认的装载模式装载到辐照容器内；8
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