【YY医药标准】 一次性使用血液及血液成分病毒灭活器材 第1部分:亚甲蓝病毒灭活器材

ICS11.040.20
中华人民共和国医药行业标准
YY0765.1—2009
一次性使用血液及血液成分病毒灭活器材第1部分：亚甲蓝病毒灭活器材
Sets for inactivation of viruses in blood and blood components for single usePart 1: Sets for virus photodynamic inactivation with methylene blue2009-12-30发布
国家食品药品监督管理局
2011-06-01实施
YY0765.1—2009
本部分的附录A、附录B、附录C、附录D、附录E、附录F、附录G和附录H均为规范性附录。本部分由国家食品药品监督管理局提出。本部分由全国医用输液器具标准化技术委员会（SAC/TC106)归口。本部分起草单位：上海市血液中心、上海输血技术有限公司、山东省医疗器械产品质量检验中心。本部分参加起草单位：浙江余姚意博医疗器械有限公司，淄博中保康医疗器具有限公司、山东威高集团医用高分子制品股份有限公司、南京双威生物医学科技有限公司、南京赛尔金生物医学有限公司、张家港高力特医疗器械有限公司、中国医学科学院输血研究所。本部分主要起草人：姜跃琴、许亚勇、黄宇闻、路志浩、由少华、谢如锋、陈晓通、胡政芳、钱毅、王辉、王红。
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亚甲蓝是中国药典收录的可静脉注射药物，临床上主要用于甲状腺造影和治疗氰化物、亚硝酸盐中毒等。上世纪30年代Clifton和Perdrau等人的研究证明：亚甲蓝在可见光的协同作用下可以灭活病毒。其作用机理是：亚甲蓝可与病毒核酸的鸟嘌以及病毒的脂质包膜相结合，在达到剂量的可见光作用下，使病毒核酸断裂、包膜破损，从而达到病毒灭活的作用。近二十多年来的实践证实，亚甲蓝光化学方法能使大多数脂质包膜病毒和部分非脂质包膜病毒灭活，并且对血浆中的有效组分无明显不良影响，如凝血因子活性、蛋白质含量、蛋白免疫原性等。从1992年起，欧洲一些国家和近年来我国已将经亚甲蓝光化学法灭活病毒的单人份血浆用于临床，其灭活病毒所需亚甲蓝浓度均控制为1umol/L血浆。然而添加亚甲蓝的血浆经光照射后呈淡灰色，容易给患者心理上造成压力，因此必须去除血浆中添加的光敏剂一亚甲蓝，并同时滤除白细胞，以确保病毒灭活血浆的安全性、有效性和可靠性。采用亚甲蓝光化学法灭活临床输注用血浆中的病毒是一个复合工艺过程，主要涉及：①在血浆中添加能对病毒产生作用的光敏剂一亚甲蓝；②使光敏剂产生作用，需达到一定能量的发光源设备一医用病毒灭活设备（或血液恒温照射箱）。发光源设备涉及光源的波长、对被照射物的光照强度、载体（血袋）的透光率和光照时间等；③去除光敏剂（亚甲蓝）并滤除白细胞的吸附滤器等。本部分规定的亚甲蓝病毒灭活器材是一种与具备产生可见光的病毒灭活设备配合使用，为采供血，临床医疗机构等制备临床输注用病毒灭活血液/血液成分的器材，其主要功能是在亚甲蓝光化学法灭活血液病毒前向血液或血液成分中添加光敏剂（亚甲蓝）、在经光照射后吸附血液或血液成分中的光敏剂（亚甲蓝），并滤除其中的白细胞。本部分所规定的亚甲蓝释放量是国际上公认的达到最佳灭活效果的关键参数。光照袋的透光率可反映接受光照剂量的比例，实际血浆接收的光照剂量为光照剂量与透光率的乘积，因而光照袋的透光率也是病毒灭活效果的关键参数。需要注意的是，亚甲蓝病毒灭活器材与适用的医用病毒灭活设备配合使用才具有病毒灭活的功效，宜按国家相关规定对病毒灭活效果进行确认还需要注意的是，除了对病毒灭活效果可靠外，对血浆质量及功能无明显不良影响和对人体安全等也是临床输注用血浆病毒灭活后的基本评价原则。病毒灭活器材制造商应对病毒灭活后的血浆质量及功能进行无明显不良影响和输注安全性确认，病毒灭活处理后血浆应符合国家相关规定。1范围
一次性使用血液及血液成分病毒灭活器材第1部分：亚甲蓝病毒灭活器材
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本部分规定了一次性使用亚甲蓝病毒灭活器材的通用要求、标记、材料、要求、检验规则、标志和包装等。
本部分适用于一次性使用亚甲蓝病毒灭活器材（以下简称病毒灭活器材）。病毒灭活器材与医用病毒灭活设备（血液恒温照射箱）配合使用，采用亚甲蓝光化学方法对符合GB18469要求的血浆及血浆制品中可能存在的病毒进行灭活，并吸附添加的光敏剂和滤除白细胞。2规范性引用文件
下列文件中的条款通过本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分。GB8368一次性使用输液器重力输液式（GB8368一2005ISO8536-4：2004，MOD）GB8369—次性使用输血器（GB8369—2005，ISO1135-4:2004，IDT)GB14232.1-2004人体血液及血液成分袋式塑料容器第1部分：传统型血袋（ISO3826-1：2003,IDT)
GB/T14233.1医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析方法GB/T14233.2医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法GB/T16886.1医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验（GB/T16886.1一2001，ISO10993-1:1997,IDT
GB18469全血及成分血质量要求
YY/T0313医用高分子制品包装、标志、运输和贮存9一次性使用去白细胞滤器
YY0329
YY0466医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号（YY0466一2003，ISO152232000IDT)
中华人民共和国药典
3通用要求
3.1结构型式
2005年版二部
图1给出了病毒灭活器材结构示例，并非为本部分所规定的唯一型式。YY0765.1—2009
1穿刺器；
2一止流夹；
3一管路：
4一亚甲蓝释放件（简称MB释放件）；5—光照袋；
6吸附滤器；
7一贴血袋。
注：如无特别注明，光照袋和贮血袋简称血袭。图1病毒灭活器材基本构型示意图3.2标记
符合本部分要求的病毒灭活器材的标记由识别文字“病毒灭活器材”、本部分编号、亚甲蓝英文字母代码（MB）、血液成分代号（如血浆P）、吸附滤器代号（F)和一次处理血浆量的代号（如1单位为01，2单位为02，1.5单位为03)表示。
示例：符合本部分要求、处理1单位血浆的亚甲蓝病毒灭活器材的标记为：病毒灭活器材YY0765.1MB-PF-01注：1单位、1.5单位、2单位分别指由200mL全血、300mL全血、400mL全血分离出的血浆。4材料
病毒灭活器材及各组件的材料应满足第6章的要求，与血液和血液成分接触的组件还应符合第7章和第8章的要求。
注：相关材料标准见参考文献。5灭菌
5.1灭菌方法不应对病毒灭活器材的材料和光敏剂产生不良影响，且不使各连接处松动、塑料材料热合强度下降和血袭、组件产生明显变形。5.2制造商应能向国家主管部门提供所用灭菌过程有效性的证据。每个灭菌批中应包括检查灭菌有效性的阳性对照。
6物理性能
6.1外观
6.1.1通过正常视力或矫正视力检查，病毒灭活器材结构应完整、密闭，各出入口应有保护套，以确保内腔不受污染。
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6.1.2管路应塑化均匀，无裂纹、气泡、扭结或其他缺陷，并透明或足够透明，当有气泡通过时，用正常或矫正视力可以发现水和空气的分界面。6.1.3吸附滤器和MB释放件外壳应光洁，无明显机械杂质、异物、裂纹，焊接面应均勾、无气泡。6.1.4血袋应无明显可见的杂质、斑点，气泡，表面应平整，血袋内壁应不粘连，热合线应透明均匀，悬挂孔应规整。
6.2微粒污染
病毒灭活器材应在最小微粒污染条件下生产。符合图1基本构型的病毒灭活器材，每套自穿刺器加人250mL的蒸馏水或质量浓度9g/L氯化钠溶液，流过MB释放件，光照袋、滤器至贮血袋，排去贮血袋内空气的袋内液体作为微粒检验液。按YY0329附录A微粒计数仪方法对检验液中的大于25μm，大于10μm和大于5μm的微粒进行计数时，250mL检验液中，大于25μm的微粒数不应超过1个/mL，大于10μm的微粒数不应超过10个/mL，大于5μm的微粒数不应超过150个/mL。6.3密合性
6.3.1将除血袋外的管路和吸附滤器的一端封口，另一端通人高于大气压50kPa的气体，浸人20℃～30℃水中，持续2min，应无气体泄漏迹象。6.3.2血袋充水至公称容量并密封后，将袋放在两平板之间进行挤压，在（23土5）℃C条件下，使内部压力升至高于大气压强50kPa，持续10min，应不产生泄漏。对于软聚氯乙烯（PVC)血袋，宜在4C下重复进行上述试验。6.4连接牢固度
6.4.1病毒灭活器材各连接处（保护套除外）应能承受15N静态轴向拉力，持续15s不得断裂和脱落。6.4.2血袋充水至公称容量并密封后，与血袋连接的管路应形成密封，并且连接处抗泄漏，能承受施加到管路上的20N的拉力，持续15s无泄漏。施加拉力时应与连接处边缘成直角，且在血袋平面纵轴方向上。试验在（23土5）℃条件下进行。连接处应无泄漏，血袋还应满足6.3.2中规定的要求。6.5吸附滤器流量
吸附滤器连接到符合GB8369要求的输血器上，在1m静压头、溶液温度（23士2）℃下，启动后的30min内应能输送质量浓度400g/L的葡萄糖水溶液不少于700mL。注：启动是指流过吸附滤器的葡萄糖水溶液成连续液流时。6.6穿刺器
若有穿刺器，穿刺器的设计应与符合GB14232.1一2004规定的血袋的输血插口紧密配合，并保证在使用过程中不脱落。在按附录A试验时，穿刺器与输血插口连接处应无泄漏迹象。6.7保护套
若有穿刺器，穿刺器上应有保护套，保护套不应自然脱落，并易于拆除。6.8止流夹
止流夹在关闭时，应能阻断50kPa气体及液体的流通，并且开启后不损坏软管，保证液体畅通。3
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6.9光照袋透光率
光照袋按附录B试验时，透光率应不小于85%，6.10血袋
6.10.1输血插口
贮血袋若有输血插口，应满足GB14232.1—2004中5.8规定的要求。6.10.2悬挂孔
血袋上应有适宜的悬挂孔或其他悬挂装置，应能承受20N的静态轴向拉力，持续60min不断裂。6.10.3热稳定性
将贮血袋充入水至公称容量的一半，血袋应能承受缓慢冷冻至一80℃的低温环境，并贮存24h，随后浸人（37士2)℃的水浴中60min，然后再恢复至室温，贮血袋应仍能满足6.3.2、6.4.2和6.10.2的要求。
6.10.4透明度、色泽
血袋应符合GB14232.12004中6.2.3和6.2.4的要求。6.10.5水蒸气透出
血袋应符合GB14232.1—2004中6.2.6的要求。6.10.6加压排空
向贮血袋内充人温度为（23土5）C的水至公称容量，并使输血插口与符合GB8369规定的输血器连接（见6.10.1），当将其放在两板之间，逐渐挤压至内部压强高于大气压50kPa时，2min内应能排空而无泄漏。
6.11血浆损失量
按附录C试验时，血浆处理量为1单位的病毒灭活器材，其血浆损失量应不大于12%；血浆处理量大于1单位的病毒灭活器材，其血浆损失量应不大于10%。7化学性能
7.1吸附滤器
按D.1制备检验液并按YY0329规定方法检验时，还原物质（易氧化物）、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度应符合YY0329要求。7.2血袋
按D.2制备检验液并按GB14232.1一2004A.4方法检验时，还原物质（易氧化物）、铵离子、氯离子、金属离子、重金属、酸碱度、蒸发残渣、浊度、色泽、紫外（UV)吸收应符合GB14232.1一2004表3的要求。
按GB14232.1-2004中附录A.4.10方法检验时，醇溶出物（DEHP)含量应符合GB14232.1-2004表3的要求。
7.3亚甲蓝释放量
按附录E试验时，亚甲蓝释放量应为0.9μmol/L～1.3μmol/L。4
7.4亚甲蓝残留量
按附录F试验时，亚甲蓝残留量应小于处理前亚甲蓝含量的15.0%。8生物性能
8.1无菌
病毒灭活器材应经过蒸汽灭菌或其他确认过的方法灭菌，使产品无菌。注：GB/T14233.2规定了无菌试验方法，但该方法不宜用于出厂检验。8.2细菌内毒素
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按GB/T14233.2试验时，符合图1基本构型的病毒灭活器材，每套注入细菌内毒素检查用水不超过100mL，细菌内毒素限量应小于0.5EU/mL8.3微生物不透过性
按GB14232.12004C.2试验时，血袋应不透过微生物。8.4剩余白细胞数
8.4.1血浆样品：取亚甲蓝残留量检测用处理后血浆”（见F.1.3.1.2），并测定全部流过吸附滤器至贮存血袋内“处理后血浆”的体积（mL)。8.4.2剩余白细胞计数：按YY0329中附录D或附录E的方法对血浆样品进行检验时，血浆样品的稀释比例应不大于1：4。
8.4.3剩余白细胞数应小于5.0×105个/单位。8.5血浆总蛋白回收率免费标准下载网bzxz
按附录G或其他等效的双缩脲法（如双缩脲试剂盒方法）或用生化仪试验时，血浆总蛋白回收率应不小于90%。
8.6FV：C回收率
按附录H方法或用血凝仪试验时，F：C回收率应不小于70%。8.7生物相容性
与血浆接触的部件应不释放出任何对人体有不良作用的物质。应按照GB/T16886.1对下列项目进行评价：
a）细胞毒性；
b）致敏；
c）皮内反应；
d）急性全身毒性；
e）热原；
f）血液相容性；
g）溶血试验：吸附滤器按YY0329附录J的方法检验时，溶血率应小于5%；血袋按GB14232.1—2004C.5试验时，试验液的吸光度与对照液吸光度之差应不超过10%。其他生物学试验应按GB/T14233.2或GB/T16886中规定方法进行。5
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注：参考文献中给出了适用的生物学试验方法标准。9检验规则
9.1在下列情况下应进行型式检验：a）新产品投产、材料来源或配方改变时；b）
结构、关键零配件、工艺有重大改变时；连续生产中每年不少于一次：
停产半年以上恢复生产时；
合同规定或管理部门要求时。
9.2型式检验时生物相容性评价应按GB/T16886.1规定的基本原则进行。血浆损失量（6.11)、剩余白细胞数（8.4）、血浆总蛋白回收率（8.5）、F：C回收率（8.6）随机检验3套。物理性能若无特殊规定随机检验5套。
9.3所有型式检验项目均合格，则通过型式检验。型式检验未通过时，不应进行批量生产。10
标志，标签
10.1标志
10.1.1单包装上应至少有下列信息：文字说明内装物、产品标记；
无菌、灭菌方法、无热原、一次性使用的文字说明或使用YY0466中给出的图形符号；b)
批号，以\批”或“LOT”开头；d)
失效年月（必须能清晰识别）；使用说明（包括与本产品配套使用的医用病毒灭活设备要求）、注意事项和相关警示说明；e
制造商和/或经销商名称、地址。外包装上应至少有下列信息：
文字说明内装物；
贮存条件：
批号：
失效年月：
制造商和/或经销商名称、地址。10.2贮血袋标签
标签上信息应符合GB14232.1—2004中8.2b)、c)、d)e)、f)、g）、h)、i)项规定的要求，10.2.1
但若标签的空间太小，d）、e）、f)、和g)项允许在使用说明书中给出而不用在标签上给出。10.2.2标签还应符合GB14232.1—2004中8.5规定的要求。11包装
11.1病毒灭活器材的包装应符合YY/T0313的相关规定。11.2病毒灭活器材应采用适宜的包装，使其在贮存期内保持无菌。11.3每套病毒灭活器材应为单包装，且包装打开后应留有打开过的迹象。管路应无扁癌。12亚甲蓝
病毒灭活器材所用亚甲蓝应符合《中华人民共和国药典》的要求。6
附录A
(规范性附录）
穿刺器与输血插口适配性
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取符合GB14232.1一2004要求、公称容量为500mL的塑料血袋，充人温度为（23士5）℃的水至公称容量，穿刺器经输血插口刺人塑料血袋，将塑料血袋放在两板之间，逐渐挤压至血袋内部压强高于大气压5okPa，持续2min，观察穿刺器与输血插口连接处有无泄漏迹象。YY0765.1—2009
B.1方法一：分光光度计法（仲裁法）B.1.1方法提要
附录B
（规范性附录）
光照袋透光率试验方法
光照袋的光照面置于带积分球检测器的分光光度计光路的比色槽中，测试其在波长为661nm时的透光率。
注：带积分球检测器的分光光度计所测得的透光率包括了光的透射率和漫透射率等，普通分光光度计（即不带积分球检测器的分光光度计)所测得的透光率只包括光的透射率。B.1.2仪器
带积分球的分光光度计。
B.1.3步骤
B.1.3.1将带积分球的检测器接人仪器中，并按要求预热、调试。B.1.3.2调节波长661nm，以空气透光率为100%。B.1.3.3在光照袋的光照面上任意剪取三块试样（大小可视比色槽而定，以遮住光路）。B.1.3.4将试样置于光路比色槽中，光照袋外表面朝向光源，所示值为透光率（T，%）。B.1.4结果计算
取三次测试平均值作为试样661nm的透光率结果，注：当光照袋用普通分光光度计测得的透光率已经达到85%时，则可以判定透光率符合要求。B.2方法二：照度计法
B.2.1方法提要
用光照袋的光照面置于病毒灭活所用的光源和照度计探头之间进行光线遮挡，遮挡后与遮挡前的光照强度之比即为光照袋的透光率。B.2.2仪器、设备
照度计（量程范围符合病毒灭活所需的光照强度）、光源设备（将实际血浆病毒灭活所用的光源置于合适的箱体中，也可直接用医用病毒灭活设备）。注：照度计的探头与光源的位置应适宜，以满足照度计探头上接收到的光照强度为病毒灭活所需的范围。B.2.3步骤
B.2.3.1将照度计探头固定在箱体内的适宜位置，开启光源，预热。当照度计上的数字显示稳定后，记下读数（A，lx）。
B.2.3.2在光照袋的光照面上任意剪取三块试样（大小可覆盖照度计探头）。B.2.3.3将试样放在光源和照度计的探头之间，光照袋内表面覆盖探头的光敏面，当照度计上的数字显示稳定后，记下读数（A1，lx）。B.2.4结果计算
按式（B.1)计算试样的透光率（T，%），取三次测试平均值作为试样的透光率结果：Al×100
式中：
T—试样的透光率，单位为%
一遮挡前的光照强度，单位为Ix；遮挡后的光照强度，单位为1x。YY0765.1—2009
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