【YY医药标准】 输液器具用过滤器的泡点压与细菌截留能力关联方法

ICS11.040.20
中华人民共和国医药行业标准
YY/T1648—2019
输液器具用过滤器的泡点压与细菌截留能力关联方法
Methods of establishing correlation between bubble point pressure and bacterialretention ability of filters for medical infusion equipments2019-05-31发布
国家药品监督管理局
2020-06-01实施
本标准按照GB/T1.1—2009给出的规则起草YY/T1648—2019
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家药品监督管理局提出。本标准由全国医用输液器具标准化技术委员会（SAC/TC106）归口。本标准起草单位：山东省医疗器械产品质量检验中心、杭州安诺过滤器材有限公司、杭州科百特过滤器材有限公司、颇尔过滤器（北京）有限公司。本标准主要起草人：许慧、张俊伟、蒋淑萍、刘红艳、吴平、王文庆、周一青、赵丹。I
YY/T1648—2019
输液器具用药液过滤器和空气过滤器的过滤性能试验可采用物理完整性检测法和细菌截留试验两种方法。前一类试验的特点为方法简单、耗时短，但试验结果只能间接反映产品的过滤性能，适合作为产品过程检验项目，其代表性试验为泡点压测试和水突破法试验：后一类试验的特点是能直接反映产品的细菌截留性能，但方法复杂，耗时长，费用高，对检验设施和检验人员要求高，适合作为型式检验项目，其代表性测试方法有液体细菌截留试验和气溶胶细菌截留试验。需要注意的是，本标准只是给输液器具用过滤器提供了其泡点压与细菌截留能力建立关联的方法，并不要求输液器具用过滤器在进行完整性检测时必须建立泡点压与细菌截留能力的关联性，只有当使用泡点压试验结果作为输液器具用过滤器完整性项目的日常控制标准时，该泡点压试验结果需要按照本标准与细菌截留试验结果建立关联后才能使用有关具体试验操作的进一步说明参见附录A。1范围
输液器具用过滤器的泡点压与细菌截留能力关联方法
YY/T1648—2019
本标准规定了输液器具（包括输血器具上的输液回路）用药液过滤器和空气过滤器的泡点压与细菌截留能力建立关联的方法。
本标准适用于将输液器具用过滤器的泡点压与细菌截留能力相关联。2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。YY/T0918药液过滤膜、药液过滤器细菌截留试验方法YY/T0929.1输液用除菌过滤器第1部分：药液过滤器完整性试验YY/T0929.2输液用药液过滤器第2部分：标称孔径1.2μm药液过滤器白色念珠菌截留试验方法
YY/T 1551.1
输液、输血器具用空气过滤器第1部分：气溶胶细菌截留试验方法YY/T1551.2输液、输血器具用空气过滤器第2部分：液体细菌截留试验方法YY/T1551.3输液、输血器具用空气过滤器第3部分：完整性试验方法3术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。3.1
起泡点bubblepointvalue（BP）进行物理完整性试验时，随着压力的增加，试验样品上观察到第一个气泡并引导连续出泡时的临界压力值。
注：当靠近起泡点附近时，缓慢施加试验压力更易于获得精确的起泡点压力值。3.2
起泡点下限值bubblepointlowerlimitvalue（BP）过滤器样本中能满足细菌截留要求的所有样本起泡点的最小值。3.3
关联后的泡点压correlatedbubblepointpressure（BPmin）用起泡点下限值乘以一个安全系数得出的值注：该值是关联研究的最终结果报告值，用来作为过滤器细菌截留是否通过的技术指标。3.4
总体population
由包括至少3个批次膜做成的同类型（见表1）的过滤器的全体注：3个批次的膜是指制造商相同，且孔径、原料和工艺等均相同的不同批次的膜。1
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4关联试验的选择
不同类型的输液器具用过滤器宜按照表1的要求选择进行相应试验。表1过滤器相关关联试验的选择
过滤器类型
药液过滤器
空气过滤器
5关联程序
确定样本量免费标准下载网bzxz
声称0.22um
声称1.2μm过滤白色念珠菌
声称0.22μm
未声称0.22pm
细菌截留试验标准
YY/T0918
YY/T0929.2
YY/T1551.2
YY/T1551.1
泡点压试验标准
YY/T0929.1
YY/T1551.3
为了保证最后关联的结果尽可能地贴近过滤器实际的总体分布，细菌截留试验前的泡点压试验的过滤器样本应从有代表的研究总体中随机抽取，样本量（n）应不小于200。5.2样本编号
从过滤器总体中随机抽取n个过滤器样本，并采取适宜的方式对它们按1.2，3，，n进行编号。测定各样本的起泡点（BP,）
采用无菌操作对n个过滤器按照表1所示方法分别进行泡点压试验，并分别记录各个过滤器对应的起泡点（BP）。
注：附录A给出了有关具体试验的说明。需保证细菌截留试验前后的泡点压试验润湿液是一致的，否则会直接影响对试验结果的分析判断。
5.4选取进行细菌截留试验的代表样本首先将各样的起泡点（BP）按照从大到小排序，然后等间隔按照起泡点从大到小的顺序选取20个过滤器作为细菌截留试验的代表样本。注：若样本量n为200，那么选取的20个代表性样本分别为（按照起泡点从大到小排序的序号）：第1个、第12个、第23个、第34个、第45个、第56个、第67个、第78个、第89个、第90个、第101个、第112个、第123个、第134个、第145个、第156个、第167个、第178个、第189个和第200个5.5进行细菌截留试验
按照表1的要求对选取的20个代表性过滤器进行细菌截留试验，并记录每个过滤器对应的试验结果。
注1：有关具体试验的进一步说明参见附录A。需保证细菌截留试验前后的泡点压试验润湿液是一致的，否则会直接影响对试验结果的分析判断
1）也有标称为0.2μm的。
YY/T1648—2019
注2：考虑到进行气溶胶细菌挑战的空气过滤器必须是干燥的，故在泡点压试验和冲洗结束后，采用无菌操作对待测试过滤器进行无菌干燥处理。测定细菌截留后的起泡点（BP,）采用无菌操作对5.5选取的细菌截留试验后的过滤器按照表1的要求分别进行泡点压试验，并分别记录各个过滤器对应的起泡点。注1：测定细菌截留后的起泡点是为了确认过滤器在整个试验过程中其完整性是否受到破坏注2：若发现过滤器完整性受到破坏，需要选取其临近样本按5.5和5.6进行操作。5.7确定起泡点下限值（BP）
5.7.1将通过细菌截留试验的过滤器的最小起泡点（细菌截留前）作为样本下限值。5.7.2从样本下限值附近两侧等间隔至少各取3个样本按5.5和5.6进行操作，然后将通过细菌截留试验的过滤器的最小起泡点（细菌截留前）与5.7.1确定的样本下限值比较，较大者作为起泡点下限值(BP。）。
注：若样本下限值为第56号样本，其附近两侧等间隔各取3个样本的编号依次为：47、50、53.59、62、655.8
确定关联后的泡点压（BPmin）
为保证细菌截留试验的可靠性，宜取不低于110%的安全系数尺，一批过滤器关联后的泡点压BPm是临界起泡点BP。的k倍。
5.9绘制关联关系图
根据20个过滤器的起泡点与其相应的细菌截留试验结果绘制关联关系图注：参见附录B中的关联示例。
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A.1总则
附录A
（资料性附录）
考虑到临床环境，人为操作等因素，环境中的微生物有可能进人输液系统，进而引起严重的生命安全问题。除菌级过滤器的选用，可显著提高输液器的安全防范性能。除菌级过滤器是指在10°CFU/cm2有效过滤面积的缺陷假单胞菌（B，diminuta，ATCC19146）挑战水平下，产生无菌滤液的过滤器YY/T0918规定的试验方法适用于对标称孔径不超过0.22um的医疗器械用除菌级药液过滤膜或者药液过滤器的细菌截留能力进行评价。然而，细菌截留试验（破坏性的）不能用于药液过滤膜、过滤器生产过程中的常规检查。YY/T0929.1规定了输液器具用滤膜标称孔径不超过0.22μm的药液过滤器泡点压试验方法。相同孔径的膜材，可能会有不同的泡点压，任何脱离细菌截留试验数据的完整性测试限值都是不合理的。用于生产过程中的常规检的泡点压测试（非破坏性的）最低限值必须是由和细菌截留试验关联后获得。本标准为如何进行范点压试验和细菌截留之间的关联提供关联方法。A.2药液过滤器
A.2.1润湿
进行液膜泡点压试验的前提是使滤膜完全浸润，纯水是较为易得和理想的试验介质，但纯水的表面张力较大，20℃条件下的表面张力为72.8mN/m。用纯水作为试验介质时，如果滤器不能承受所施加的泡点压，还可以选择其表面张力（）比水小的有机溶剂（如异内醇，乙醇等）作为泡点压试验的试验介质，以降低试验压力）
但是针对部分产品，考到过滤器的耐压极限（壳体本身性质，过滤器加工过程涉及的工艺程序等），完整性试验中所承受的测试压力必须控制在合理范围。而泡点压测试值和润湿液的表面张力呈正相关，可以通过采用低表面张力的溶液（例如，体积分数为20%的IPA)取代水进行完整性检测。若选用了非水系润湿液，必须进行冲洗验证，确保该润湿液不会对后续的细菌截留测试造成影响。A.2.2冲洗
液体细菌截留试验必须控制润湿液对后续的测试菌种活性影响，否则造成对细菌截留测试错误判断。故需要对过滤器进行冲洗验证。为了判断残留在滤器中的非水成分对后续的测试菌干扰影响，可以通过收集冲洗后的滤液对试验微生物生长影响来确定。各种验证方案只需要能提供有力的科学数据即合理。
A.3空气过滤器
A.3.1润湿
疏水性过滤膜需要被适宜的有机溶剂完全润湿，然后才能做泡点压试验。因此空气过滤器的泡点压试验之前，“润湿”步骤是必不可少的。YY/T1648—2019
由于空气过滤器结构形式各异、大小不等，因此在选择润湿液和设计润湿方案时，推荐直接使用适宜尺寸的空气过滤器的过滤膜片进行。在成功润湿膜片的方案基础上设计空气过滤器的润湿方法ASTMF838《测定液体过滤用膜过滤器细菌截留的试验方法》的附录A提到，包括水合性的，低表面张力并与被润湿的供试滤膜相容的润湿液（如酒精，异内醇、含表面活性剂的水）。推荐润湿液最大表面张力为2600mN/cm。
常见的润湿疏水性过滤膜的有机溶剂有：异丙醇（IPA或者2-丙醇）、甲醇、乙醇、叔醇等，或这几种中的一种与水的混合溶液。自前最常用的润湿液是异丙醇水溶液，无水乙醇，叔丁醇水溶液等。对于既疏水又疏蔬油性的过滤膜，醇类溶剂很难润湿，需要寻找适宜的润湿液，如正已烷、醋酸乙酯等。
过滤器的壳体材料以及过滤器的加工工艺不同，可能选择的润湿液也会不同。有的过滤器使用较高浓度的异内醇水溶液容易润湿，但可能会造成壳体的侧漏，可尝试在保证充分润湿的前提下降低异内醇水溶液的浓度进行试验。
泡点压与试验液体的表面张力成正比，如果过滤器不能承受水泡点压力，或者不适宜做水泡点，可以直接使用润湿液（或表面张力比水更小的有机溶剂）代替水进行泡点压试验，还可以减少冲洗的步骤但须确认润湿液对过滤器完整性的影响。A.3.2冲洗
使用纯化水冲洗润湿后的过滤器是为了去除润湿液对水泡点试验的影响。对于一些不溶于水的润湿液，若考虑润湿后继续进行水泡点试验，可首先采用一种溶于水的有机溶剂或其水溶液冲洗润湿液然后再使用纯化水冲洗。冲洗过程中使用的有机溶剂或其水溶液须经确认不影响过滤器的完整性，还需确认施加的冲洗压力不能影响过滤器的完整性。也可视情况采用其他经确认不影响过滤器完整性的方法冲洗
直接使用润湿液代替水进行泡点压试验时，过滤器在润湿后可不用冲洗直接进行泡点压试验。但需要注意的是，对于标称滤膜孔径为0.22um的空气过滤器，该润湿液泡点压试验和与其建立关联的液体细菌截留试验，二者须使用同一种润湿液进行润湿。液体细菌截留试验仍须使用经确认不影响过滤器的完整性的冲洗方法。
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B.1确定样本量
附录B
（资料性附录）
声称0.22μm的药液过滤器泡点压与液体细菌截留能力关联示例细菌截留试验前的泡点压试验的过滤器样本从有代表的研究总体中随机抽取，样本量m为200。B.2样本编号
对从总体中随机抽取200个声称0.22um的药液过滤器样本，按照抽取顺序对它们进行编号，从1至200。
B.3测定各样本的起泡点（BP,）采用无菌操作对200个声称0.22um的药液过滤器按照表1所示YY/T0929.1的方法分别进行泡点压试验，并分别记录各个过滤器对应的起泡点（BP）。B.4选取进行细菌截留试验的代表样本首先将各样本的起泡点（BP）按照从大到小排序，然后等间隔按照起泡点从大到小的顺序选取20个过滤器作为细菌截留试验的代表样本。选取的20个代表性样本分别为（按照起泡点从大到小排序的序号）：第1个第12个第23个第34个，第45个第56个第67个第78个，第89个第90个第101个第112个，第123个，第134个第145个，第156个第167个，第178个第189个和第200个。
B.5进行细菌截留试验
按照YY/T0918的要求对选取的20个代表性过滤器进行细菌截留试验，并记录每个过滤器对应的试验结果。
B.6测定细菌截留后的起泡点
B.6.1采用无菌操作对B.5选取的细菌截留试验后的过滤器按照YY/T0929.1的要求分别进行泡点压试验，并分别记录各个过滤器对应的起泡点。B.6.2挑战过程中发现过滤器泄漏，选取其临近样本按5.5和5.6进行操作3最终得到20个过滤器的泡点压与细菌截留试验结果见表B.1。B.6.3
确定起泡点下限值（BP。）
1将通过细菌截留试验的过滤器的最小起泡点（细菌截留前）300kPa作为样本下限值B.7.1
YY/T1648—2019
从样本下限值附近两侧等间隔各取3个样本按5.5和5.6进行操作，最终得到的泡点压与细菌截留试验结果见表B.2。然后将通过细菌截留试验的过滤器的最小起泡点（细菌截留前）与B.7.1确定的样本下限值300kPa比较，最后确定301kPa（较大者）作为起泡点下限值（BP。）。20个药液过滤器泡点压与细菌截留试验结果表B.1
过滤器起泡点/kPa
细菌截留
试验前
细菌截留
试验后
挑战菌总数
4.88×108
4.88×108
4.88×108
4.88×108
4.88×108
4.88×10%
4.88×108
4.88×108
4.88×108
6.05×108
4.88×108
6.05×108
6.05×108
6.05×108
6.05×108
6.05×108
6.05×105
6.05×108
6.05×10%
滤出液中菌落
总数/CFU
挑战菌单位面积
浓度/（CFU/cm2）
7.86×10m
9.76×107
9.76×107
BCL指细菌挑战水平，即每平方厘米有效过滤面积的对数下降值。表B.2
挑战菌log
降低值
挑战菌单位面
积浓度1og降
低值（BCL）
样本下限值附近两侧等间隔各取3个药液过滤器的泡点压与细菌截留试验结果过滤器起泡点/kPa
细菌截留
试验前
细菌截留
试验后
挑战菌总数
5.15×108
5.15×108
5.15×108
5.15×10%
5.15×10%
5.15×108
滤出液中菌落
总数/CFU
挑战菌单位面积
浓度/（CFU/cm2）
8.31×107
8.31×10*
8.31×107
挑战菌log
降低值
挑战菌单位面
积浓度log
降低值（BCL）
YY/T1648—2019
B.8确定关联后的泡点压（BPmim）起泡点下限值BP。为301kPa，为保证过滤除菌的可靠性，安全系数取1.1倍，除菌级过滤器的关联后的泡点压BPmin为331kPa，即
BPmin=301kPaX1.1α331kPa
B.9绘制关联关系图
根据20个过滤器（包括表B.1中除300kPa的19个过滤器和表B.2中的301kPa的过滤器）的起泡点与其相应的细菌截留试验结果绘制关联关系图，见图B.1泡点压与细菌截留关联关系图，400
非无菌
图B.1过滤器泡点压与细菌截留关联关系图8
过滤器样本
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