【行业标准】 聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)溶出量测定指南

ICS11.040.30
中华人民共和国医药行业标准
YY/T0927-—2014
聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基已基）酯（DEHP）溶出量测定指南Guidanceof determinationfor
di(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP)releasedfromPVC medical devices2014-06-17发布
国家食品药品监督管理总局
2015-07-01实施
本标准按照GB/T1.12009给出的规则起草。YY/T0927-2014
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任，本标准由国家食品药品监督管理总局提出。本标准由全国医用输液器具标准化技术委员会（SAC/TC106)归口。本标准起草单位：山东省医疗器械产品质量检验中心。本标准主要起草人：孙光宇、秦冬立、李文静、1
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邻苯二甲酸二（2-乙基已基）酯（DEHP）是聚氯乙烯（PVC)一次性使用医疗器械比较常用的增塑剂之一。它可以提高塑料的柔软性和耐寒性，降低软化温度，改善加工性能DEHP及其他邻苯二甲酸酯类化合物对人体产生的潜在副作用在科学界已引起广泛讨论并引发争论。尽管DEHP的毒性及致畸、致癌作用已在实验动物身上得到了很好的证实，然而该化合物在人体中是否会产生同样的作用目前仍然是有争议的。目前，DEHP的人体允许接受限量已经有了研究结果，有关医疗器械中充许接受限量的国际标准正在制定中。器械在使用中病人所接受的DEHP的量与临床接触方式有关。因此本标准不可能给出一种适用于全部接触方式的分析方法，也正因为如此，本标准建议尽量采用模拟临床使用的方式制备浸提液
多种分析方法可用于测定DEHP的溶出量，典型的方法包括气相色谱法（GC）、液相色谱法（HPLC）、气相色谱/质谱仪联用法（GC/MS）、液相色谱/质谱仪联用法（LC-MS）、可见紫外分光光度法等。本标准以气相色谱/质谱仪联用法（GC/MS）和可见紫外分光光度法作为基本方法，并给出试验程序。
由于PVC材料的医疗器械种类繁多，且不同器械在临床的应用情况有很大的差异，在某些情况下，已发表的文献方法包括本标准所给出的方法不一定适用于所有器械。因此，任何表明其分析可靠的方法，都可以使用。“分析可靠\是指对PVC器械在特定浸提介质及条件下获得的浸提液进行DEHP溶出量分析时，所选择的方法具有足够的精密度、准确性、线性、灵敏度和选择性。PVC器械中DEHP是脂溶性的，当输注脂类药物、血液或血液成分时，宜进行DEHP溶出量试验，以确定PVC器械是否适合于输注特定液体并按风险管理的要求进行评价。制药企业在确定特定药物是否适合于用DEHP增塑的PVC器械输送时，可以采用本标准给出的方法作为评价内容之一。
1范围
聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基已基）酯（DEHP）溶出量测定指南YY/T0927-2014
本标准给出了在模拟实际使用条件下，以聚氯乙烯（PVC）为原料制成的医疗器械与临床使用液体接触后，增塑剂DEHP溶出量测定的化学分析方法。2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件：凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件GB/T6682分析实验室用水规格和试验方法3通则
3.1本标准中的室温，如无特殊规定，应为10℃～30℃。3.2本标准中试验用水应符合GB/T6682的要求。3.3本标准中所用容器如无特殊规定，应为硅硼酸盐玻璃容器。3.4本标准中所涉及的量取，应使用符合相应国家标准规定的准确度要求的移液管量取。4浸提液的制备原则
4.1总则
对PVC材料制造的医疗器械中DEHP的浸提液的制备，应考虑该医疗器在临床中的使用情况选择适宜的浸提液制备方法（如浸提溶剂、时间、温度和作用方式等）。宜对浸提液制备方法进行论证，证明器械所选用的浸提条件代表产品在预期使用中带给惠者的最大风险。
4.2血液或血液成分接触器械浸提液的制备4.2.1以乙醇水混合液作为浸提溶剂制备浸提液-基本试验对于接触血液或血液成分的医疗器械（如输血器、透析器、氧合器和血液循环装置等），一般可考虑采用密度为0.9373g/mL~0.9378g/mLC20℃，用液体比重天平或精度相当的设备配制）的乙醇水混合液替代血液作为浸提溶剂，使其以与临床使用（注射体积、滴速等）相同的方式和条件进行浸提，然后取部分浸提液作为试验液。
注：乙醇水混合液作为没提溶剂的试验一般可作为血路器具DEHP溶出量的筛选试验，如果试验结果超过了人体最大允许接受剂量，除非产品标准中另有规定，可考虑采用人体血液或血液成分作为浸提液进行进一步试验(见4.2.2)。
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4.2.2以血液或血液成分作为浸提溶剂制备浸提液-补充试验对于接触血液或血液成分的医疗器械（如输血器、透析器、氧合器和血液循环装置等），可用含有一定量肝素及EDTA盐等抗凝的血液或血液成分在模拟临床使用条件下制备浸提液4.3以氯化钠注射液和/或葡萄糖注射液稀释脂类药物作为浸提溶剂制备浸提液临床最常用的药物输注载体为氯化钠注射液和葡萄糖注射液，当器械（如输液器、延长管）预期用于输注以它们作为载体配制的输注液体时，一般可考虑采用临床实际所输注液体作为浸提溶剂，使其与临床使用（注射体积、滴速等）相同的方式和条件进行浸提（可采用经论述的代表临床最不利的一种实际输注液体及浸提方式和条件），也可采用经过论证的其他替代液作为浸提溶剂，然后取部分浸提液作为试验液。
4.4以其他浸提溶剂制备浸提液
当器械预期在临床使用中接触4.2和4.3以外的其他介质时，如营养物质或其他体液，可来用经论述的代表临床最不利的一种实际接触的液体（或其他替代液）及浸提方式和条件进行浸提，然后取部分没提液作为试验液。
5气相色谱/质谱仪联用法（GC/MS）测定DEHP溶出量5.1原理
采用气相色谱/质谱法（GC/MS）总离子流色谱图（TIC）扫描方式，根据DEHP标准溶液中DEHP的保留时间、特征离子以及特征离子丰度比对样品液中的DEHP进行定性；配制DEHP工作标准溶液，采用气相色谱/质谱法（GC/MS）选择性离子监控（SIM）扫描方式，得到标准溶液的工作曲线和回归方程。同法对样品液进行测定，利用回归方程对样品液中DEHP进行定量。5.2试剂
5.2.1乙醇分析纯。
5.2.2正已烧：色谱纯
5.2.3邻苯二甲酸二（2-乙基已基）酯（DEHP）标准品：纯度不低于99.0%，CAS号：117-81-75.3仪器和设备
5.3.1（气相色谱质谱联用仪（GC/MS）。5.3.2真空干燥箱。
5.4工作标准溶液
5.4.1取DEHP标准品约20mg精密称定（精确到0.1mg），用正已烷稀释至10mL，得到浓度约为2000μg/mL的标准储备液（2℃～10℃冰箱中贮存，有效期1个月）。5.4.2取上述标准贮备液，以正已烷为溶剂，采用逐级稀释法，配制至少5个浓度在0.5=g/mL～200μg/mL范围的工作标准溶液（2℃～10℃冰箱中贮存，有效期1个月）。2
5.5样品浸漫提液的预处理
5.5.1血液接触器械浸提液的预处理5.5.1.1以乙醇/水混合液作为浸提溶剂的浸提液YY/T0927-2014
取一定体积4.2.1制备的浸提液在50下真空干燥。干燥完全后，冷却至室温，然后加人等体积的正已烷，涡旋溶解1min，得到检验液。5.5.1.2以血液或血液成分作为浸提溶剂的漫提液取0.5mL4.2.2制备的浸提液置离心管中，加入2mL正己烷剂，涡旋混合苯取1min，3000转/min离心10min，取上清液作为检验液。5.5.2以氨化钠注射液和/或葡萄糖注射液稀释输注药物作为漫提溶剂的浸提液取一定体积4.3制备的浸提液在50℃下真空千爆。干燥完全后，冷却至室温，然后加人等体积的正已烷，用祸旋混合器涡旋溶解约1min，静置，取上清液作为检验液。注：由于临床输注药物种类紧多，当参照5.6所给条件进行DEHP落出量测定时·宜进行与之密切相关的方法学验证，如药物主成分等不应对DEHP的测定产生干扰、在测得DEHP溶出浓度附近的回收率等。5.5.3其他浸提溶剂的浸提液
应根据所选用的浸提溶剂，结合必要的方法学研究，来确定浸提液的预处理方法，以证明分析方法的可靠性。
5.6气相色谱/质谱条件（推荐）色谱柱：HP-5MS石英毛细管柱30m×0.25mm×o.25μm柱温：150℃保持0.5min，然后以20℃/min的速度升温至280℃，保持7min。进样口温度：280℃。
EI离子源温度：230℃。
四级杆温度：150℃。
辅助加热温度：280℃。
电子能量：70eV。此内容来自标准下载网
进样体积：1μL
分流比：5：1。
载气：氮气，纯度≥99.999%，流量：1.5mL/min。测定方式：全扫描总离子图（TIC）定性，选择离子检测（SIMD定量。5.7测定及结果分析
5.7.1定性分析
通过测定DEHP标准溶液，可以确定DEHP色谱峰在当前气质条件下的保留时间（单位为分钟，示例见图1）和DEHP特征离子（这些特征离子应包括m/z=70、83、104、112、149、167和279）以及特征离子的丰度比（示例见图2）。样品液检出的色谱峰（示例见图3）与标准溶液色谱峰的保留时间一致，并且样品扣除背景的质谱图中DEHP的全部特征离子均出现（示例见图4)，且丰度比与标准溶液中DEHP的特征离子的丰度比一致，相对丰度>50%，允许士10%偏差：相对丰度在20%~50%之间，允许有士15%的偏差；相对丰度<20%，允许土20%偏差，则可判断样品中DEHP的存在。3
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DEHP标准溶液总离子流（TIC）色谐图示例100
DEHP标准溶液全扫描质谱图示例图2
图3样品液总离子流（TIC)色谱图示例300
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5.7.2定量分析
图4样品液全扫描质谱图示例
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采用外标法，选择DEHP的定量选择离子为m/=149，在气相色谱/质谱仪的SIM扫描模式下，分别对工作标准溶液（5.4.2）和按5.5方法处理后的样品液进行分析，建立工作标准曲线及回归方程，并计算样品浸提液中DEHP的含量。6紫外法测定DEHP溶出量
6.1原理
配制DEHP工作标准溶液，采用紫外分光光度法，得到标准溶液的工作曲线和回归方程。同法对样品液进行测定，利用回归方程对样品液中DEHP进行定量。注：本法仅适用于以乙醇水混合液作为浸提溶剂制得的样品液。当产品组件中含其他非PVC材料时，可能会对测定产生干扰，
6.2工作标准溶液配制
6.2.1用液体比重天平（或精度相当的设备）配制密度为0.8050g/mL~0.8123g/mL（20℃）的乙醇溶液。
6.2.2取DEHP标准品约1g（精确到0.1mg），用乙醇溶液（密度0.8050g/mL~0.8123g/mL）稀释至100mL，得到浓度为10000μg/mL的标准储备液。6.2.3用乙醇落液（密度0.8050g/mL~0.8123g/mL）作溶剂，配制至少5个浓度在10μg/mL~100ug/mL范围的工作标准溶液。6.3测定及结果计算
6.3.1在272nm处，用浸提落剂（见4.2.1）作为参照液，测量标准溶液的吸光度值，得到工作曲线和回归方程。
6.3.2取按4.2制备的浸提液，在272nm处测得样品液吸光度值，通过回归方程计算出DEHP的含量。
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打印H期：2014年12月22日FQ09A中华人民共和国医药
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2014年12月第一版2014年12月第一次印刷书号：1550662-27570定价18.00元如有印装差错由本社发行中心调换版权专有
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