【YY医药标准】 ISO 22442-3 :2007 动物源医疗器械 第3部分:病毒和传播性海绵状脑病(TSE)因子去除与灭活的确认

ICS11.100.20
中华人民共和国医药行业标准
YY/T0771.3—2009/ISO22442—3:2007动物源医疗器械
第3部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子去除与灭活的确认
Medical devices utilizing animal tissues and their derivativesPart 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses andTransmissibleSpongiformEncephalopathy(TSE)agents(ISO22442-3:2007,IDT)
2009-12-30发布
国家食品药品监督管理局
2011-06-01实施
YY/T0771.3—2009/IS022442—3:2007YY/T0771的本部分等同采用国际标准ISO22442一3：2007《动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE)因子去除与灭活的确认》。YY/T0771的总标题是动物源医疗器械，由下列部分组成：第1部分：风险管理应用；
第2部分：来源、收集与处置的控制；第3部分：病毒和传播性海绵状脑病(TSE)因子去除与灭活的确认。本部分附录A是规范性附录，附录B、附录C、附录D、附录E、附录F和附录G是资料性附录。本部分由国家食品药品监督管理局提出。本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。本部分起草单位：国家食品药品监督管理局中检所医疗器械检验中心、国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。本部分主要起草人：陈亮、奚廷斐、王春仁。建筑321
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YY/T0771.3-2009/IS022442—3:2007某些医疗器械采用动物源性材料。引言
在医疗器械设计和制造中使用动物组织及其衍生物，以提供能够优于非动物基质材料的特性。医疗器械中来源于动物的材料范围和种类很广，这些材料可构成器械的主要部分（如牛/猪心脏瓣膜、用于牙科或整形外科的骨替代物、止血器械）、产品的涂层或浸渗（如胶原、明胶、肝素）或用于器械制造过程（如油酸盐和硬脂酸盐等动物脂衍生物、胎牛血清、酶、培养基）。经过适当确认和精确控制的方法灭活/去除病毒和TSE并不是表明产品安全性的唯一因素，认识到这一点非常重要。还要关注其他一些因素，包括来源、收集、处置、贮存、加工、动物来源组织和/或细胞的检验，以及产品生产、装配和包装环境的控制。制造商要考虑到每个生产环节都有可能导致污染，但也可进行病毒和TSE因子的去除和/或灭活。为保证医疗器械的安全性，可以通过两项互补的途径来控制组织的潜在污染。它们是：a）选择病毒和/或TSE因子污染最小的源材料（见YY/T0771.1和YY/T0771.2)；b）提供有效的科学证据证明生产过程去除或灭活病毒和/或TSE因子的能力（本部分）。YY/T0287中规定了医疗器械管理使用的质量体系要求。这些质量管理体系标准指出，某些生产环节的有效性不能被随后的产品检验和测试充分证实。病毒和TSE因子的去除与灭活就是这样一个特殊环节，因为其有效性不能通过产品检验和测试来证实。因此，需要对以下方面给予特别考虑：一所用生产过程和材料的定义；一常规应用前对灭活的充分确认；一生产过程的监视；
一适当的设备维护；
人员培训等。
过去生产过程中曾经有许多未知或未被怀疑的病毒污染事例，因此对生产过程进行评价，可以为包括未知致病性病毒在内的众多病毒的去除提供一定的可信度。对于TSE因子也适用同样的原则。注：满足本部分的规定要求，可视为符合YY/T0771的本部分。注释和资料性附录中给出的指南是资料性信息，不是提供给审核员的审查清单。
YY/T0771.3—2009/ISO22442—3:2007第3部分：病毒和传播性海绵状脑病(TSE）因子动物源医疗器械
去除与灭活的确认
1范围
YY/T0771的本部分规定了采用动物组织或来源于动物组织的制品的医疗器械（不包括体外诊断医疗器械）在生产中对病毒与传播性海绵状脑病（TSE)因子的去除和/或灭活确认的要求，这些动物组织或来源于动物组织的制品是无活力的或经处理后为无活力的。本部分在YY/T0771.1所述的风险管理过程需要时适用。本部分不涉及其他传播性或非传播性因子。注1：YY/T0771.1描述了风险分析和管理。当常规灭菌过程用于医疗器械的动物组织处理时，尚未显示能完全有效灭活传播性海绵状脑病的致病因子，选择动物来源极为重要（见YY/T0771.1'和YY/T0771.2)。注2:与细菌、霉菌和酵母菌相关的标准有GB18279、GB18280、GB/T19973.1、YY/T0567、ISO14160、GB/T19974和ISO17665（见参考文献）。YY/T0771的本部分不包括医疗器械中人体组织的使用。YY/T0771的本部分未规定医疗器械生产全过程控制的质量管理体系。注3：生产过程中运行全面质量管理体系不是本部分的要求，但本部分规定了对质量管理体系中某些要素的要求。要注意控制医疗器械生产或再处理所有阶段的质量管理体系标准（见YY/T0287)，本部分规定的质量管理体系的要素可以作为符合YY/T0287要求的质量管理体系的一部分。YY/T0771的本部分不考虑任何去除和/或灭活方法对医疗器械预期使用适宜性的影响。2规范性引用文件
下列文件中的条款通过YY/T0771本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分。YY/T0771.1动物源医疗器械第1部分：风险管理应用YY/T0771.2动物源医疗器械第2部分：来源、收集与处置的控制3术语和定义
本部分使用YY/T0771.1中给出的以及下列术语和定义。3.1下载标准就来标准下载网
TSE指示因子modelTSEagent
对物理和/或化学过程显示已知抵抗力、被作为相关TSE因子灭活的类推参照并由此证明所用灭活过程有效性的TSE因子。
指示病毒modelvirus
对物理和/或化学过程显示已知抵抗力、被作为相关病毒灭活的类推参照并由此证明所用灭活过程有效性的病毒。
注：包括指示病毒（RNA、DNA、包膜的和无包膜的）和指示噬菌体。1
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YY/T0771.3—2009/IS022442—3:20073.3
overallreductionfactor
总降低系数
各处理步骤降低系数的总和。
包permissivecell
充许细胞
能被研究病毒感染且病毒能在其中复制的细胞。3.5
降低系数reductionfactor
在灭活或去除步骤后准备进入下一生产环节时，所用相关材料或器械在灭活或去除步骤前后的病毒或TSE因子负载的比值，以10为底的对数值（log1e）表示。3.6
相关TSE因子relevantTSEagent
已知或可能会污染生产过程中所用的源材料或其他材料的TSE因子。3.7
relevantVirus
相关病毒
已知或可能会污染生产过程中所用的源材料或其他材料的病毒。3.8
再确认revalidation
对建立的确认进行确定的一套形成文件的程序。3.9
scaleddownprocess
小规模过程
小规模scalingdown
以一个特定缩小的规模来模拟实际规模生产过程中所用性能参数的过程。3.10
灭苗sterilization
用来使产品无存活微生物的有效过程。3.11
确认yalidation
确定可持续生产符合预定规格产品的过程所需的结果获取、记录和解释的形成文件的程序。［ISO/TS11139：2006，定义2.55]4通用要求
4.1风险管理
应按YY/T0771.1的要求进行风险分析和管理。应考虑采取如YY/T0771.1附录C所论述的对某些动物来源材料有效的制造过程。4.2来源和生产过程
应建立并保持形成文件的体系，以控制源于动物的原材料的来源。适用时，应采用YY/T0771.2来达到这一要求，
应确定生产过程以使原材料、中间产品和成品中的病毒和TSE因子负载降低到最小。应建立适当的形成文件的方索和程序以确保在常规生产过程中使用确认过的过程参数注：宜使用符合YY/T0287的质量管理体系，以满足本章的要求。2
4.3有关确认的通用要求
4.3.1形成文件的程序
YY/T0771.3—2009/ISO22442—32007YY/T0771本部分形成文件的程序和要求应得到实施。文件与记录应得到指定人员（见4.3.2)的评审和批准。
任何文献评审和/或任何灭活研究的程序应形成文件，应按制造商规定的期限保留记录文件。4.3.2人员
应指派有资格的人员实施YY/T0771的本部分。人员的资格、培训或经验的要求应形成文件，并与个人的工作、职责和权限相适应。注：人员所必需的资格、培训和经验水平依据其所从事的活动而有所不同。4.3.3校准
应建立用于确认的所有控制仪器、指示仪器和记录仪器校准的有效体系，形成文件并保持。4.3.4设备
应使用方案中所规定的相应设备，需要计划性维护保养的所有设备应按照形成文件的程序予以维护保养。应保留维护保养记录。任何设备应能在规定的限度内提供其预期作用。另外，如果确认中使用的设备与正常生产中所用的设备不同时，应有充分的文件来证实其性能参数与生产中所使用的设备相同。4.3.5试验系统
用于确认研究的试验系统的其他组成部分，例如化学试剂、细胞培养系统和实验动物应得到充分的鉴定、论证、控制并形成文件。5文献评审
5.1开展文献评审
应按附录A的规定进行文献评审，以识别和分析病毒和TSE因子去除和/或灭活数据。5.2文献评审结果的应用
文献评审得到的技术信息应被用于优化灭活和/或去除研究的设计。基于病毒和TSE因子灭活的任何推断应得到论证并形成文件。医疗器械使用的动物源性材料及其生产过程的内在差异性会导致对发表数据的有效性的误解，应予以考虑。
5.3病毒
制造商应证实文献评审是否表明某一灭活和/或去除步骤可能有效。文件评审是进行病毒灭活研究的先决条件。例外情况下，如果制造商选择不进行病毒灭活研究，则应予以论证，并形成文件。如果已有信息不支持病毒的去除和/或灭活时，则应实行其他的风险管理策略（见YY/T0771.1)。5.4TSE因子
文献评审应考虑是否有已公布的TSE因子去除和/或灭活方法可能适合于当前考虑的医疗器械。尤其是文献中涉及的源于动物的材料和生产过程应与目前考虑的医疗器械所用的具有可比性（见附录A）。当材料或过程的可比性不能被证实、或制造商做出了TSE因子灭活的特定说明时，应进行经确认的灭活研究（见第6章）。
如果已有信息不支持TSE因子的去除和/或灭活时，则应实行其他的风险管理策略（见YY/T0771.1)。建筑321标准查询下装网
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YY/T0771.3—2009/ISO22442—3:2007YY/T0771.1附录C给出了某些动物材料生产方面的特殊考虑。6病毒和TSE因子的去除和/或灭活研究6.1总则
如果确定需进行去除和/或灭活研究（见5.3和5.4），则应进行研究以证实生产中这些所选步骤对选定指示因子的有效性（见附录B和附录C）。如果制造商使用经确认过的细菌、霉菌和酵母菌的灭菌过程，则这些过程还应由病毒和TSE因子的去除和/或灭活的有关确认数据予以支持。6.2方案
证明生产过程中病毒和TSE因子去除和/或灭活的研究方案应包括以下细节，若适用时，应包括数值和可接受标准：
a）已识别的动物组织相关风险（见YY/T0771.1)；b）相关因子的识别；
选择特定指示因子组合的基本原理：去除和/或灭活研究的指示因子应由制造商选择。指示因子选择的理由应形成文件：
注1：指示因子包括指示病毒（RNA、DNA、有包膜、无包膜，见表B.1）和TSE指示因子。注2：作为研究的一部分，医疗器械或其组分的生产过程对TSE因子灭活的确认可能会使用TSE因子的生物学分析（小鼠或仓鼠模型）。这类研究被认为是对可能引起疾病（如牛海绵状脑病、率病和克一雅氏病）的TSE因子灭活效能的预测。
d）对选定的相关病毒和TSE因子去除和/或灭活生产过程的识别和界定；e）小规模过程的文件记录，包括与生产过程对应的小规模过程的有效性的证实；注3：小规模过程的指南见附录D。注4：要考虑每一处理过程对下一处理过程的灭活、去除效力不利影响的可能性。如果已有的信息与制造商预期使用过程的相同顺序无关，则对每一处理过程效力的文献信息的信任可能是不适当的。注5：对于使用相似的物理、化学、酶或热效应、或试剂来降低病毒或TSE因子负载的处理过程，总降低系数不可能等于每一处理过程降低系数的总和，相同的处理过程在下一次应用时可能会损失效力。f
降低系数的计算方法；
g）可行时，降低动力学的估计方法（见附录E和附录F)。注6：宜仔细考虑抽样时的统计学和物理学限制，以及检测方法灵敏度的限制（见B.3.5和附录C、附录E和附录F).
6.3研究的实施
研究应按照其方案的要求进行。6.4数据分析
应确定降低系数（见B.3.5和附录C、附录E和附录F)。应评审已确定的用于病毒和TSE因子去除和/或灭活的生产步骤的效能。对小规模过程和其他会影响结果的变量应予注明。注：一般在受控研究的每一步骤都计算降低系数。7最终报告
最终报告应包括：
文献评审（见第5章和附录A）；4
和/或任何去除研究中所获得数据的主要评价；和/或实施的灭活研究（见第6章）；总体结论；
对本部分的参考。
YY/T0771.3--2009/IS022442—3:2007最终报告应确定灭活或去除有效性的关键生产参数，对这些参数应明确和规定可接受的限度。应总结所有相关过程步骤并指出每一步骤的因子降低系数（见B.3.5和附录C)。注：可采用流程图的形式。
报告应由对其起草、评审和批准负有责任的指定人员签署。报告应予以保留并归人风险管理文档中(用于再确认，见第8章）。
最终报告的评审
由负责的指定人员对最终报告评审的程序应形成文件。当生产过程有显著改变，和/或当最终报告中未考虑到的有关信息可以获取时，如有效的科学证据、科学文献和权威出版物，应对最终报告进行评审。必要时，应采取纠正措施和/或补充研究并报告，以再确认生产过程。
最终报告的任何评审记录应予以保留。关键过程参数的常规监视和控制9
制造商应确保最终报告中的全部关键参数在生产过程中均得到监视和控制。建筑321标准查询下装网
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YY/T0771.3—2009/ISO22442——3:2007附录A
（规范性附录）
文献评审的有关要求
A.1总则
注1:ISO14155包含文献评审的相关信息，该标准文件修订的版本将接受评审。文献评审应识别对生产过程中病毒和TSE因子去除和/或灭活能力的研究。文献评审应由相关领域内有资格的、熟知当前技术发展水平并能进行客观论证的人士进行。A.1.1方法学
A.1.1.1总则
应对需要解答的问题进行准确界定，至少应包括：相关病毒和TSE因子的确定，这是检索的基础（见附录B和附录C)；可以灭活和/或去除相关病毒和TSE因子的生产步骤的识别；一前期生产步骤对过程有效性影响的识别；生产步骤相关参数的识别；
一病毒和TSE因子去除和/或灭活过程潜在有效性的评审；一动物组织或衍生物对该过程有效性影响的评价。应记录识别、选择和评审相关报告的方案，该方案应优先基于公认惯例进行文献的系统评审。A.1.1.2目的
应明确文献评审的目的，详细说明与文献评审目的有关的报告类型。A.1.1.3数据的识别
应从科学出版物获取数据，例如有效的科学证据、科学文献和权威出版物。应进行全面文件检索，以减少导致偏差的风险。还应考虑未发表的数据。文献评审应确定：
数据的来源，数据库或其他资料的检索程度；已发表文献选择/相关性的基本原理；一对所有相关参考资料（有利和不利的）都已识别的结论说明；排除特定参考资料的标准以及排除的理由。注：系统文献评审可能的数据来源如下：医学和辅助医学数据库；
相关标准委员会的技术文件：
外文文献
“灰色文献”（论文、内部报告、非同行评议的刊物、互联网、行业文件）：原始资料所列的参考文献；
行业专家所知道的其他未发表的资料（由个人通信获得)；一已发表试验的原始数据（由个人通信获得）。A.1.1.4数据相关性
文献评审应明确文献与所考虑医疗器械生产过程的具体特点和要素的相关程度。如果纳人的已发表报告并不直接涉及所考虑的医疗器械的生产过程，应采用下面的方法。制造商应证明已发表报告中的生产过程与所考虑的医疗器械应用的生产过程相比的等同性，包括以下几方面的证明：
相同的组织：
-相同的几何形状；
相同的材料质量；
YY/T0771.3—2009/IS022442—3:2007相同的加工条件（如时间、温度、浓度、PH、压力、比例、溶剂）：除非能合理证明差别。
A.1.1.5评定
文献评审应基于以下因素对特定参考资料的意义做出明确判断，包括：作者的背景和专业性与所涉及的特定医疗器械和/或生产过程的相关性；一作者的结论是否可由已有数据证实；一文献是否反映当前的实际和当前公认的技术水平；注：不再反映当今技术发展水平的以前的研究有时含有相关信息。一参考文献是否出自得到公认的科学出版物；是否在同行评议的期刊中报导：已发表文献在多大程度上是遵循了关于设计的科学原则的研究的结果，例如，具有合适的终点，并确定了分析的合理统计方案。如果评定中包括“灰色文献”或未发表的数据，文献评审需权衡每篇报告的意义。当使用上述这些信息时，应包含从可进行科学评审的受控研究得到的充分的科学信息（可以是总结）。证据不应包括：
a）缺乏进行科学评价的足够细节的报告（包括如果与预期研究的设计相关时，缺乏可接受和有效的统计学设计)；
b）无确实证据的观点。
A.1.2关键评价
文献评审应包含文献的关键评价。关键评价应由相关领域内有资格的、熟知当前技术发展水平并能进行客观论证的人士所撰写；包括对医疗器械的简要描述：
包括对所有已考虑数据的分析，包括有利的和不利的数据；一合理地考虑所评定的医疗器械与文献所包括的动物组织间的相似程度，确定文献与被评价动物组织的具体性能和特征的相关程度；一分析已识别的危害、相关风险和合理的安全性；一包括对权衡不同文件的方法的描述；为了避免过度权重，宜特别注意同一作者重复出版物的情形；
包括在评价中适当交叉引用的出版物的目录一在数据与等同的医疗器械有关时，陈述所有相关特性的等同性已经得到证实。关键评价应由作者签名并注明日期。A.2结论
作为文献评审的结果，制造商需要能够回答下列问题：一所述结论是否有效？
一数据是否足以证明符合相关的基本要求？A.3报告
文献评审的结果应出具报告。报告应包括文献的关键评价、结论和本附录要求的所有相关信息（见7
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YY/T0771.3-—2009/IS022442—3:2007第7章)。
注：上述任一步骤的内容或质量不完善，或有新的相关信息存在时，就要进行信息的再审视。必要时返回到前一合适的阶段，进行必要的调整并重复该过程。8
B.1总则
附录B
（资料性附录）
YY/T0771.3-2009/IS022442—-3:2007病毒去除和/或灭活研究指南
病毒的去除和/或灭活被认为是遵循概率的概念，因此不可能保证产品的绝对无污染。当检测低病毒浓度的能力因统计学的原因取决于样本的大小时（见附录G），所有试验都受到定量病毒分析的内在局限。
对组织上或组织内无相关病毒的确定，不仅要来自于对病毒的直接检验，也要来自于生产步骤能灭活或去除病毒的证明。
B.2病毒的选择
B.2.1进行去除和/或灭活研究时，关键是选择所要使用的病毒。宜尽可能包括相关病毒。如果使用的相关病毒无法证实所需的广泛的性能，则宜使用指示病毒进行确认。B.2.2用于去除和/或灭活研究的指示病毒，要选择代表尽可能接近可能污染产品的相关病毒，以及代表尽可能产的理化性能范围的病毒，以检验生产过程对病毒灭活的能力。源材料和生产过程的质量和特性也会影响到指示病毒的选择。B.2.3在两种可能的病毒因为与可能的污染病毒具有相同的相似性，或它们在理化性能上相似，都可以用于某特定步骤的去除和/或灭活研究的情况下，宜选择其中抗力较高者，除非另有验证。注：虽然源材料未必是特定指示病毒的寄主，但对此类病毒的降低值可对判断生产过程去除和/或灭活病毒的能力提供有用的信息
B.2.4宜对灭活研究过程中指示病毒的持续恢复能力予以考感。B.2.5可能情况下，宜选择能增长到高滴定度的病毒。B.2.6宜有一套有效、灵敏和可靠的分析法，以检测某一生产步骤处理前后所选择的病毒。B.2.7宜考虑某些病毒可能会对从事确认研究的人员造成的健康危害，宜考虑采取适宜的保护措施。B.2.8在灭活确认研究中已使用的或已推荐使用的指示病毒见表B.1的举例。B.3去除和/或灭活研究的设计和内容B.3.1总则
去除和/或灭活研究包括在不同的产品生产阶段有意加人已知滴度的病毒（染毒），并测定在下一生产阶段或以后的生产阶段中病毒灭活的程度。没有必要对生产过程的每个生产步骤进行确认，只有那些有可能或确定能达到病毒去除和/或灭活的生产步骤才是去除和/或灭活研究的自标。当一个生产过程包含了许多生产步骤，而每个生产步骤都具有小的降低系数时，可能需要对整个生产过程进行确认(见B.3.5)。
宜认真考惠每一个独立的生产阶段的准确界定。宜避免将任何病毒人为有意引入生产设施。这种确认工作要在单独配备的实验室中进行，通常采用缩小规模的生产过程，并由具备适宜资格的和有经验的人员操作。小规模的指南见附录D。B.3.2研究的设计
B.3.2.1研究的设计宜考虑到分析方法的灵敏度限量（见附录G），以能检测出研究终点时存在的病毒含量。
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