【YY医药标准】 环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求 第2部分:微生物要求

ICS 11.080.01
中华人民共和国医药行业标准
YY/T1302.2--2015
环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求第2部分：微生物要求
Physical reguirements and microbiological performance of ethyleneoxide sterilization--Part 2:Microbiological aspects2015-03-02 发布
国家食品药品监督管理总局
2016-01-01实施
规范性引用文件
术语和定义
过程定义
过程定义考虑事项
过程定义方法
灭菌过程定义疑难解答
过程挑战装置(PCD)
徽生物性能鉴定（MPQ)
灭菌装载
模拟预期过程条件
确认装裁的放行
5.5小批量放行
6过程有效性维护
失败调查
再鉴定
YY/T 1302.2--2015
YY/T1302《环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求》由以下2部分组成：第1部分：物理要求；
-·第2部分·微生物要求.
本部分为YY/T1302的第2部分。
本部分按照GB/T1.12009给出的规则起草。YY/T1302.2—2015
请注意术文件的某些内容可能涉及专利。木文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本部分由国家食品药品监督管理总局提出。本部分由全国消毒技术与设备标准化技术委员会(SAC/TC200)归口：本部分起草单位：泰尔茂医疗产品（杭州）有限公司、施洁医疗技术（上海）有限公司、广州阳普医疗科技股份有限公司、国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心。本部分主要起草人：林玉、翁辉、徐海英、苗晓琳、周志龙、贾永前、龚耀仁。1范围
环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求第2部分：微生物要求
YY/T1302.2—2015
YY/T1302的本部分规定了环氧乙烷灭菌微生物方面的过程定义、确认、过程有效性维护等。本部分适用于医疗器械及其他相关产品或材料的环氧乙烷灭菌过程，为环氧乙烷（EO)灭菌过程的开发和确认中的各种微生物方面问题提供了解决方法。本部分还为采用ISO11135-1：2007和ISO/TS11135-2:2008标准的医疗器械制造商（包括使用外包灭菌工厂或外包灭菌操作的制造商）提供额外的应用指南。
YY/T1302的本部分未包括可能对产品生物负载和灭菌过程有影响的各个因索。2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单)适用于本文件。GB/T199742005医疗保健产品灭菌灭菌因子的特性及医疗器械灭菌工艺的设定、确认和常规控制的通用要求
IS011135-1：2007医疗保健产品的灭菌环氧乙烷第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求（Sterilization of health care productsEthylene oxidc—Part l：Requirements fordevelopment,validation and routine control of a sterilization proccss for medical devices)ISO/TS11135-2：2008医疗保健产品的灭菌环氧乙烷第2部分：IS011135-1：2007使用指南(Sterilization of health care products-Ethylenc oxide -Part 2:Guidance on the application ofIS0 11135-1)
IS011138-1：2006医疗保健产品灭菌生物指示物第1部分：通则（SterilizationofhealthcareproductsBiological indicatorsPart1:General requirernents)ISO11138-2：2006医疗保健产品灭菌生物指示物第2部分：环氧乙烷灭菌用生物指示物(Sterilization of health care products—Biological indicatorsPart 2:Biological indicators for cthyleneoxide sterilization pracesses)ISO11737-1：2006医疗器械的灭菌微生物学方法第1部分：产品上微生物总数的估计Ster-ilization of medical dcviccs-Microbiological methods-Part l:Determination of a population of micro-organisms on products)
ISO11737-2：2009医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分：确认灭菌的无菌试验(Sterilization of medical devicesMicrobiological mcthods - Part 2:Tests of sterility performed in thedefinition,validation and maintcnance of a sterilization process)ISO14161：2009医疗保健产品灭菌生物指示物选择、便用及检验结果判断指南（Sterilizationof hcalth care products Biological indicators-Guidance for the selection, use and interpretation ofresults)
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3术语和定义
IS011135-1:2007和ISO11135-2：2008中界定的术语和定义以及下列术语和定义均适用于本文件。
受损组织compromised tissue
有意或意外地打开、暴露或损伤的皮肤或黏膜。3.2
染菌载体inoculated carrier
在其表面或内部接种规定数量测试菌的支持性材料。4过程定义
4.1过程定义考虑事项
4.1.1概迷
过程定义的目的是为灭菌过程建立其体规范用于指定产品的性能鉴定（PQ）。若常规处理有额外的放行要求，过程定义对规定用参数放行的新产品和新灭菌周期尤为重要。周期开发方法的选择基于多种因素，包括产品生物负载的性质、包装、生产条件、灭菌设备和成本。通常通过生物指示物（BI)/生物负载法（过度灭杀法）或其他已确认方法，以开发达到产品要求的无菌保证水平（SAL)所需的参数。4.1.2环氧乙烷暴露参数
利用周期开发信息并考虑所涉及产品的SAL以计算获得环氧乙烷周期暴露参数。公认的SAL包括：
接触受损组织或者身体无菌部位的产品，SAL为10-；a）
b）不接触损组织或身体无菌部位的产品，SAL 为 10-\。注：还常标记“无菌\的产品的SAL为10-\。不同国家对于标记为“无菌”的产品的SAI.要求可能会不同。多无菌保证水平要求的产品一一有些产品含有不同预期用途的部件或组件。在器械包中，用于米受损皮肤或黏膜或预期不与患者接触的部件，与预期与内部组织、神经系统或血液接触的部件相比.有不同的SAL要求。基于器械的预期用途，灭菌过程对于每个组件都应达到要求的杀灭率。4.1.3产品包装
产品包装应是透气的、并能耐受抽真空/压力上升变化以及抽真空/压力上升速率。4.1.4过程开发方法
若产品在受控环境下生产且生物负载数量持续较低，用于识别灭菌参数的过程开发方法可以是生物负载/生物指示物法但需了解产品上的不同徽生物种类。4.1.5过程开发研究取样考虑事项研究开始前，过程开发研究应考虑以下两个因素：a）确定使用方法：部分阴性法或直接计数法。若采用部分阴性法获取数据，建议每个测试周期使用20个样品。若采用直接计数法获取数据，应至少使用5个样品。详见ISO11138-1：2006。2
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若过程开发在较大的生产型灭菌柜内实施，作为微生物性能鉴定的一部分，则实际使用的样品数量应大子ISO11138-1:2006或ISO11135-1:2007的附录C所要求的数量。b)
测试样品放置位置。若微小变化对数据分析是关键的，则所有样品都应放置在灭菌柜的特定位置，该位置经证实为“最冷点”且通常反映测试样品在装载中放置的“最恶劣情况”（见4.1.6.1)。生物指示物样品位置选择参考表1。若研究是作为灭菌柜初始微生物性能鉴定的一部分，则测试样品应分布于整个柜室，以了解装载对PCD灭菌的潜在影响，或者，除了为灭菌产品建立灭菌参数而进行预期的部分暴露以外，还应进行独立的微生物性能鉴定研究。注：当样品要求已明确时，应考虑是否将部分周期作为微生物性能鉴定周期，这些研究用于显示整个生产型灭菌器可达到的系灭率，因而建议使用待定样品数堂。根据IS011135-1：2006标准，样品数量应基于牛产型灭菌柜的容积进行确定。
4.1.6试验型或生产型灭菌柜中采用的生物计数法和部分阴性法4.1.6.1计数法或部分阴性法
选择方法前，建议查阅4.2。
表1生物指示物(BI)样品位置选择灭菌柜类型
试验型/研究型灭菌柜
生产塑灭菌柜
生产型火菌柜
尘产型灭菌柜
灭菌柜内 BI样品的位置
将数据转换至生产型灭菌柜可能存在题。但是,小型试验柜对过程参数的可控性比大型灭菌柜好，更容易获得尘单一位置或者遍布于整个：物指示物/尘物负载法或过度灭杀法的部分暴哪结果（短周装载
单一检登-选定的位置
单一位置-对于可达到的杀
灭率，装载中最坏情说的
分布于整个装载
期）。本表所列其余位置选择指南也同样适用于试验型灭菌柜中的位置选择。若使用单一位,该位杀灭率增强的可能性较小
应尽可能使用装载温度/湿度分布数据以助于样品位置的选择。基于装截的几何结构以及组成对整个装载的温度！湿度渗透性的潜在影响选择该位登，该位置由灭菌专家判定,可代表整个装载。所有无菌测试样品故置于某一选定位暨可抵消装载中不同位置的温度/湿度变化。为确定该位置是否代表整个装载，可要求进行额外的杀灭率研究该位置位于生产型灭菌框内,所有生物指示物位于装载中的单一位置,该位置已被证实代表最难达到炎菌的位置。存活曲线应在灭菌器内其有最小杀灭率的区域中获得。微生物和/或参数分布数据可用于该位置的选择该位置位于生产型灭菌柜内，尘物指示物分布于整个认装载。将生物指示物分布于整个灭菌柜能获得代表整个装在杀灭率的存活曲线
注；在生产型大小的灭菌器内进行开发研究，可能因测试周期灭菌剂注入和去除阶段产生的杀灭率，从而导致D值和暴既时间计算不准确,见 4.3 疑难解答。4.1.6.2确定试验柜和生产柜之间的关系由于灭菌柜大小和柜室内环氧乙烷注入/排除所需时间的原因，在生产型灭菌柜中并非总能获得微3
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生物灭活曲线。长时问注人和排除限制了获取指示物的微生物所需的部分复活能力。这些灭活曲线可以在试验型柜室中开发，该试验型柜可以传递生产型灭菌柜使用的等同参数。为证明在试验型灭菌柜和生产型灭菌柜中所获取的数据之间的关系，建议采用物理属性比较和/或密度比较的方法。试验型灭菌柜中的灭菌条件应与生产型灭菌柜中获取的物理属性进行比较。若使用小型试验柜建立产品生物负载抗力、放置在产品样品中或者模拟产品中合适的生物指示物与使用的外部PCD之间的关系，将试验样品置于常规包装和最终包装箱配置中，以了解过程对包装箱内产品的影响。因为EO注入和后抽真空时间很短，有助于BI/IPCD与待用于常规监测EPCD之间的适宜性比较。由于常规产品托盘装载的多层渗透会影响最终杀灭率，要达到试验柜中所获得的相同杀灭率耗时更长。因而，试验型灭菌柜中开发的所有参数应在生产型设备中加以确定以作为确认过程的一部分。
此外，试验型装载容积与试验型柜可用容积的比值应代表用于生产型柜中的装载容积与生产型柜容积的比值。试验型和生产型装载之间的比较应基于装载的等同性，不仅在重量/体积比上等同，还应在产品和装载配置对灭菌过程所表现的挑战性上等同。4.1.6.3参数
可以通过比较以下因素确定在试验型和牛产型两种灭菌柜中实施的研究之间的关系：顽处理室内温度设定值和范围(若采用)a)
b）预处理室内相对湿度设定值和范围(若采用)；预处理时间；
灭菌柜内温度设定值和范围；
火菌柜内相对湿度设定值和范围：1
灭菌柜内气体浓度设定值和范围(若在试验型灭菌柜内有气体分析仪器)；所采用的灭菌剂(气体混合物)（即：所有气体的体积分数）；g）
气体驻留时间；
真空压力/转移深度和速率，
微生物杀灭率；
k）解析室内温度设定值和范围(若采用)；1）装载内温度和相对湿度范围。通赏认为装载中温度最低的位置或加热最慢的位置是最恶劣或最难灭菌的位置。对于生产型柜，若已知上述条件和位置,应在试验型柜中进行模拟。4.2过程定义方法
4.2.1概述
过程定义是指实施研究以确定灰菌过程的参数，这些参数在不影响产品功能、产品安全性或包装完整性的情况下提供所要求的无菌保证水平（SAL）：上述研究可在小型开发型拒或大型生产型柜内进行。在周期开发过程中小型研究型柜具有以下优势：a）快速进气；
b）快速排气：
c）较好的温度和气体浓度均匀性；d）检测样品易取回。
若仅可使用大型灭菌柜获取数据，且零驻留时间无微生物存活，应考虑不同的周期参数。产品设计和包装可影响微生物杀灭的速率。因此，周期开发和确认过程中的研究应包括用于常规4
生产的代表最终产品设计的产品。YY/T1302.2—2015
用于开发有效的EO灭菌周期的常用方法包括生物指示物/生物负载法和过度灭杀法。过度灭杀法包括半周期法和周期计算法。也前采用其他方法，如完全生物负载法。PCD可用于周期开发的过度灭杀法和生物指示物/生物负载法。参见4.4。4.2.2评估周期杀灭率的方法
4.2.2.1概述
估算或计算周期杀灭率的两种常用方法如ISO11135-1：2007中所述为：直接计数法和部分阴性法。有关建立D值方法，参见标准ISO14161：2009和GB/T19974--2005注：周期结束后，应尽快取回BI和产品样品，一旦样品取回，即按确认过的方法进行生物试验。4.2.2.2直接计数法
存活曲线法或直接计数法包括将染菌的PCD作用于递增的EO暴露时间、将BI从PCD中取出，计算（计数）每个BI上的存活微生物数量。同ISO11135-1:2007附录A所述，该方法可获得存活微生物数量用于建立存活曲线。
通常微生物杀灭率遵守一级动力学规律，当灭菌条件（即：过程温度、RH和EO浓度）在驻留时间阶段内保持在规格范围内时，该杀灭率在半对数曲线图上接近为一条直线。利用存活菌对数与相应的气体暴露时间的向归分析，通过相关技术可建立存活曲线（图1和图2）。然后，利用回归直线的斜率估算PCD的微生物菌量的SLR（即：微生物菌量降低90%或1个对数值所需的时间）。注：在给定的一组条件下，PCID的SLR为一特定值。多个变量，如产品大小和复杂性，灭菌器大小以及装载配置，均可影响常规灭菌过程中的热、湿气和EO的豫透性，4.2,2.3部分阴性法
部分阴性分析法是指在运行灭菌周期过程中，部分而非所有生物指示物被灭活。包括HSK、有限HSK 以及 SMC 法。
通常，上述3种计算方法可以估算与指定灭菌过程相关的D值，以用于确定常规灭菌过程中适宜的EO暴露时间。
若在试验型/研究型柜内实施这些研究，由于试验型/研究型柜与生产型柜在装载体积、托盘配置、密度以及灭菌柜性能特征方面的不同，达到相同杀灭程度所需的实际生产暴露时间会有所不同。应实施“全灭杀”的部分周期以确定灭菌过程的BI存活曲线米发生严重拖尾现象。4.2.3生物指示物/生物负载法
生物指示物/生物负载法是指利用BI菌量反映产品生物负载总数。BI所含有的菌量等于生物负载平均值加上3个标准偏差，以用于建立达到期望的SAL所需的参数。应注意BI的菌量不小于10°。实施生物指示物/生物负载法需考感将生物指示物置于产品和装载中对灭菌过程最具挑战性的位置。只有在数据究分能进行有效的统计分析，且生物负载数据代表了“最恶劣”的条件，具有高置信度水平时,该方法才适用。
还应注意的是，生物负载的类型和数量应始终保持一致，且有数据证实用于设定灭菌周期的信息反映最恶劣的灭菌挪战。
产品上生物负载的测定方法应经过确认，且应在该方法确认过程中规定选择生物负载样品的方法。生物负载的类型和数量应始终保持一致，且有数据证实用于设定灭菌周期的信息反映最恶劣的灭菌挑战。产品上生物负载的测定方法应经过确认，且应在该方法确认过程中规定选择生物负载样品的方法。
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若常规测试产品生物负载且菌数低时，则可以采用生物指示物/生物负载结合法用于周期开发。该方法基于以下假设：生物负载的抗力小于或等于生物指示物的抗力。周期茶灭率应通过直接计数法或部分阴性法构建存活曲线确定。利用BI在部分周期中全部灭活，或者产品生物负裁在部分周期中灭活（此时生物指示物显示部分存活），然后基于可能的最大生物负载和已证实的SLR计算SAL值，实施微生物性能鉴定(MPQ),见图1.
生物负载
生物指示物
BLR（63%附性）
7LR（10%阳性）
8LR1%阳性）
时间或剂量
理论上121.R（0.0001%阳性）
最小灭菌时间之前获得的产品T.R注：本图的目的是为显示暴露条件（时间、温度和E()浓度)是高度受控的稳定条件，可能不适用于馨露阶段记录的过茬灭菌柜条件。
图1利用生物指示物/生物负载法确定生物指示物和产品生物负载之间关系的示例不间生物负裁数量、生物指示物数量以及所要求的无菌保证水平的不同组合的举例见表2。表2用于过程定文的生物指示物/生物负载的多种组合用于要求SAL为10-*的产品
最火生物负载
最大生物负载
BI菌蛋
BI菌量
BT 数量
用于要求SAL为10-\的产品
BI数量
BI的SLR免费标准下载网bzxz
BI的SLR
示例：若某一产品有生物负载量为100CFU.则BI的8SI.R将产生10-*的SAL（见图1)，6
产品的SAL
产品的SAL
4.2.4过度灭杀法
4.2.4.1半周期法
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因其相对容易使用并可达到无菌保证水平(SAL)，医疗器械制造商普遍使用过度灭杀法。该方法证明半周期暴露时间下，含有10°菌量的BI可获得大于6SLR。无阳性结果时，该过程理论上可产生小于10″存活微生物。当暴露时间翻倍时，在EO暴露过程中可产生大于12SLR（或12D过程）的结果（见图2)。
生物指示物
生物负裁
6SLRBI（63%阳性）
SLR3I(10%阳性)
8SLRBI(1%阳性）
理论的12SLR
(0.0001%阳性)
最小灭菌过程时间之前产品
获得的SAT.为10-
图2过度杀灭法举例
使用过度灭杀法时，制造商成证实微生物挑战测试系统的抗力大于或等于产品生物负载的抗力。这可在用于确定局期参数的部分周期或确认过程中得以证实，但应有一方法来了解与被灭菌产品相关的的适宜性。为获取抗力比较数据进行的部分研究无需像在使用周期开发的生物指示物/生物负载结合法或完全生物负载法时那样频繁或大量实施，但要确保灭菌周期能够达到目标SAL。虚评估产品组件、包装，生产方法或环境的变化对产品生物负载及其抗力的影响。过度灭杀周期包括使用置于产品内部的菌量为10的BI。该过程应使BI样品达到无菌。可实施两次该过程以达到12SLR，或者利用该过程获得的数据计算达到期望的 SAL的暴露时间。在EO 暴露过程中使用稀释气体控制灭菌柜压力时,有必要考虑装载周围顶空内连续降低的EC气体乎均浓度所产生的影响。
4.2.4.2周期计算法
使用ISO11135-1:2007A.3描述的方法之一建立生物指示物芽孢对数下降值至少为12SI.R的常规处理参数。进行这些研究时，贼考虑以下事项：a）应在过程温度、湿度和EO气体乎均浓度小于或等于拟定下限条件下实施所有试验周期，以建立生产参数最低值，从而确保可接受的杀灭率。b）需考虑增加暴露时间以补偿灭菌剂的注人和排除时间。例如，将灭菌剂注人和排除的·半时7
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间作为估算的等效暴露时间。若采用，应包括氮气覆盖层注入时间。若采用计数法,其中应有一个周期获得的存活菌量少于 1×10l，以确保不会发生拖尾现象。c
应葬立并符合对数下降的线性相关统计范围。应确定并证实计算得到的12SLR暴露时间在有生产装载的生产型灭菌柜中具有重复性，这可d)
通过运行计算得到的9SLR暴露时间的灭菌周期得以实现，在该周期中，适当数量已鉴定的PCD中含有的生物指示物达到无菌。4.2.5其他方法——周期开发的完全生物负载法4.2.5.1概述
由于开发和维护灭菌周期需要大量的微生物学方面的工作，完全生物负载法在EO灭菌中使用相对较少。但在以下两种情况下，该方法可能是最佳选择：a）当产品生物负载产生的EO抗力水平比PCD高时（由于高生物负载量、高固有EO抗力、微生物在产品上的位置等因素或上述因素的组合）：b）当产品生物负载产生的EO抗力水平比PCD低（由于生物负载量较低且相对稳定），确认周期充许使用优化的产品周期时。若使用微生物特性及抗力水平的相关信息建立灭菌过程，则完全生物负载法要求对环境和过程进行控制以保持稳定的生产过程。该方法还要求对生物负载回收法进行确认并定期实施部分暴露周期（建议每季度一次），根据书面程序确保灭菌过程的持续有效性。周期选择的准则包括将挑战降低到10-1以下水平，并基于产品所要求达到的SAL加上额外的安全系数，选择周期暴露时间的推则见4.2.4.2。
定期监测生物负载，以发现可能对生物负抗力或数量有显著影响的产品组件、生产环境或生产工艺的变化。另外，由于生产场所之间的微生物类型和数量的差异，研究还应包括每个生产场所的代表性产品。同时应建立限度，以记录可能影响灭菌过程的微小偏差。若微生物数量逐渐增加和类型发生变化，表明过程失去控制，应实施调查并保持记录，采取符合工厂质量体系的纠正措施。更多信息请参考ISO 11737-1:2006.
对于参数放行，不推荐采用完全生物负载法。4.2.5.2生物负载分离法
在该方法中，将代表性产品样品暴露于递增周期。采用IS011135-1:2007A.3所述的直接计数法或部分阴性法开发灭活曲线，该曲线可确定达到规定的SAL所必需的周期参数：4.2.5.3产品样品法
实施完全生物负载法也可使用含有生物负裁的产品样品作为生物指示物。在该方法中，利用已知生物负载的产品样品而非生物指示物实施ISO11135-1：2007A,3所述的直接计数法或部分阴性法。若采用本方法，应注意以下事项：a）确定使用的样品生物负裁应通过测试所用产品批次的代表性样品。b）所用产品样品应从常规生产批饮中抽取，以确保其确实具有代表性。当计算生产周期暴露时间时，应考虑灭菌剂注人和排除过程中产生的杀灭率。c
d）温度、湿度和气体浓度的测试循环参数应等于或低于摊荐的产品循环最小参数值。生物负载微生物的殖可能导致EO抗力降低，相对于自然状态下的分离菌的原始抗力来说，e)
导致最终过程的 SAL减少。
4.3灭菌过程定义疑难解答
4.3.1概述
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在无法获得全部阳性结果、全部阴性结果和/或线性斜率的情况下，可采取如下措施。4.3.2获得全阳性结果
4.3.2.1利用新过程获得全阳性结果的方法若在EO驻留时间为零的研究中产生部分或全部茶灭率，该灭菌过程可能过于严酷，建议重新评估周期开发过程中的灭菌参数。可通过降低气体浓度或处理温度修改该灭菌过程，使用新的参数完成过程开发。在常规处理中可以实施更严酷的周期或研究中使用的周期，在该周期中，产品功能、包装功能和EO残胃水平的要求均已满足，且已完成产品参数放行(若采用)适用的质量管理文件。4.3.2.2在现有周期中获得全阳性结果的方法确定D值或SLR的HSK法要求有一个部分周期的所有样品获得全阳性结果。若为支持现有周期而实施过程开发，应意识到多数现有生产周期具有高度杀灭率，当在已批准的灭菌规格的极限条件下运行，即使气体暴露时间设定值已降到零，也可能很难获得全阳性结果。因此，当确定要对灭菌周期的控制限在已批准规格限制范围外作大幅度调整，以试图实现所有BI挑战装置的微生物生长时，通过以下步骤科学有效地达到此要求：a）缩短注人时间和/或排除时间。若采用，则研究中所有的周期应使用缔短的时间；b）在EO驻留开始时，对所有BI测试样品都将显示有菌生长进行技术分析，在测试力案中记录作出该结论的技术性理由。使用等效暴露时间（t）完成HSK计算（见ISQ11135-1：2007A.3）。等效暴露时间等于一半的灭菌剂注人时间、氮气注入时闻（若采用）、驻留时间和一半的灭菌剂排除时间。
4.3.3在杀灭曲线上获得线性斜率当无法获得线性斜率时，应采取以下措施：a）确定装载温度是否均勾分布且为灭菌的最佳温度。若不是，延长预处理和/或处理时间，必要时，提高灭菌过程的温度；
确定装载湿度是否均句分布且为灭菌的最佳湿度。若不是，增强预处理和/或湿度水平。确保b)
不发生壶度过大和装载潮湿的情况；c）确定是否使用情性气体控制柜室压力。若使用惰性气体，且装载具有显著的EO分子选择性吸附率，那么可能根难获得线性杀灭率曲线；d）若与产品和包装功能相容，增加气体浓度或气体停留时间；e）考虑注人和排除灭菌剂时产生的茶灭率。上述步骤可能并不能解决问题。这可能是因产品装裁中染菌产品的性质所致，但应证明染菌产品全部灭活以确保产品的SAL。同样，还应考患对产品或其包装的审核，以确保两者均不是问题的原因所在。
4.3.4获得全阴性结果
当无法消除阳性结果时，应评估以下作为潜在原因的情况：a）装载/样品加湿不完全或湿度较低；b）接种菌的分布（仅染菌产品）；g
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