【YY医药标准】 组织工程医疗产品 第3部分:通用分类

1CS 11. 040. 40
中华人民共和国医药行业标准
YY/T 0606.3—2007
组织工程医疗产品
第3部分：通用分类
Tissue engineered medical products-Part 3: General classification2007-01-31发布
国家食品药品监督管理局
2008-01-01实施
YY/T 0606. 3—2007
规范性引用文件
术语和定义
组织T程医疗产品的分类
组成成分
\IEMPs的表征
和互作用
评价分析
正常生物学
输送系统·
微尘物安全性以及传染性物质·12
临咪试验
附录A（资料性附录）
纽织工程背景
-TTKAONiKACa
YY/T0606组织工程医疗产品》分为：一第1部分：通用要求：
一第2部分：术语学；
一…第3部分：通用分类
一第4部分：皮肤替代品（物）的术语和分类第5部分：基质及支架的性能和测试一第6部分：I型胶原蛋白：
一第7部分：壳聚糖；
第8部分：海藻酸钠，
第9部分：透明质酸钠；
一第10部分：修复或再生义节软骨的植人物体内评价；一一第12部分：细胞、组织、器官的加工处理指南—第13部分：产品保存；
一第16部分：活细胞或组织的海藻酸盐凝胶固定或微囊化指南。本部分为YY/T0606的第3部分，
本部分的附录 A是资料性附录
本部分用国家食品药品监督管理局提出本部分由中国药品生物制品检定所归口，本部分起草单位：中国药品生物制品检定所医疗器械检验中心。木部分主要起草人：主春仁，奚廷斐、陈克。YY/T 0606.3—2007
1范围
组织工程医疗产品第3部分：通用分类　YY/T 0606.3—2007
YY/T0606的本部分规定了组织.T程医疗产品分类标谁的相关方面，以保证红织工程医疗产品对病人和使用者的安会和有效性。木部分不包括传统意义上的器官和组织移植以及活细胞治疗。本部分适用丁组织工程产品的分类要求，不包括其他标推中包括的特定内容。2规范性引用文件
下列文件中的条款通过YY/T0606的本部分的引用而成为本部分的条款，是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容)或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达协议的各力研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分。
GB/T 16886.9—2001
医疗器械生物学评价
第9部分：潜在降解产物的定性和定量框架(idt 1SO 10993-9:1999)
GB/T16886.132001医疗器械生物学评价第13部分：聚合物降解产物的定性和定量(idt IS0 10993-13:1998)
医疗器械生物学评价第14部分：陶瓷降解产物的定性和定册GB/I16886.14—20031
(IS0 10993-14:2001,IDT)
G13/T 16886, 15—2003E
医疗器械牛物学评价
第15部分：金属与合金降解产物的定性和定量(IS( 10993-15 :2000,IDT)
GB/T16886.16一2003医疗器械生物学评价第16部分：降解产物与可溶出物毒代动力学研究设计(1S)10993-16：1997,IDT)
IS0 14155.1—2003
用于人体的医疗器械临床研究一一第1部分：通用要求IS014155.2一20103用于人体的医疗器械临床研究——第2部分:临床研究片案3术语和定义
下列术证和定义适用十YY/T0606 的本部分。3.1
组织工程tissue engintering
一门将生命科学和工程学的原理与技术相结合，发展具有生物活性功能的替代物或移植物，用丁修复、改善，再生组织和器官的结构和功能的交叉学科。3.2
组织工程医疗产品LissueengineeredmedicalproductsTEMPs用纠织工程技术和工艺制备的，用于修复、改葬再牛组织或器官结构与功能的医用产品。组织工程医疗产品不包括传统的组织和器官移植以及体细胞及基因治疗产品。4组织工程医疗产品的分类
TEMP：根据产品组成成分.作用部位、治疗靶点、治疗效果、作用模式、治疗过程和作用期限等各方面进行分类（参见图A.1)。TEMPs由细胞、生物分子、组织和生物材料中的·种或几种成分组成，采用组织工程原理进行设计、制作和成型。人体是由几个器官系统组成的，五相协调完成生命所需的各1
TTKAONTKACa-
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项功能。为了制定TEMPs标准，器宣和组织系统分类参见附录A第A.2章。5组成成分
5.1TEMPs迈带是一类多组分产品，正是这些组分间的相互作用促进了组织和器官功能的修复和再生。支架材料、细胞和细胞产物（治疗性生物分于）用来提供生物信息以启动修复功能。另外，三维支架材料（天然或合成的材料）提供细胞及生物活性物质的支握结构。不同组分的相互作用使产品融合到病人体内，继持产品的生物完整性，以及产品和病人细胞间的信息控制。5.2细胞是指自体，同种异体或异和组织或器言来源的细施，可以成为组织工程产品的组成成分。细跑可以是存活的、未激活的或失活的；可以是还胎来源的细胞新生儿细胞、成人细胞，干细胞或粗细胞。因此，TEMP的生产过程很重要，比如纤或组织来源、获取，良的组织操作、生产设备，存贮、转运以及销售。用于TEMPs的细胞的真他性质包括基国到表型的表征租安全性，以及无传染性物质，同时应该提供可行的，标准检测方5,2. 1含细脑 TEMPs的产品具有特异性。因此，TEMPs开发商可以依据适合于细施类型和和屑的适当的标准和方法。比如平EMPs是由非人类细胞组成，那么必须考虑异种细跑的特性和安全性（例如遗传安全性）以及免疫反应，包插道德前公意见在肉的监营管理，5.2.2TEMPs的其他方面需要开爱商使用社特的最终产品的使用和样解
征、处理过程，测试方
因型/表现型功能的完型
法以及需要管理机构认可的细胞类型的特异表于使用活细危，固此应强调维持的细购存活以及基是重要的，所以必须明确无传染性物质以及制作过程中的性：微生物的安全生
污架物质，并且提供检测方法。GOU括用于组织
5.2.3编制的标
存的方法、细胞扩
鉴别细胞一般特性
试程暖疗产品的维跑处理基质和组织的通用方法、细施和组织忙有活使的表征美TEMP体外
防法、细胞和组织
生产和测试自通用试验方法，以及的法。
5.3生物材科用作
新细或生物分手的战体统。原始材科能够加工成为用于婴结构或作为府
支架表面以及内部的等性、毒性、降解承裁细胞的支架或作为组织形成的框来或包被细胞，材料控彻和替换率需要选挥方汽
和开发方案
相互作用以及生物护
5. 4生物分子作为
品由病人组织诱导产
懂媒的成
工成支架，就婴活与真他组成战分之间和与病人之间的恭如呈品中的以年为房品组战成分的细胞产生，也可以道过产如人的成由产品产生的生物办于用于短疗效时，应当使用特殊的标准及测试方法来确定其标设管
等以及功
水平。
6 TEMPs 的表征
同时还器
制那些可能育抗原快或有差的无效生物分子的6.1组织表征对于产品的最终结利成分都很下要。从外试验到售后督对于产品开发的整个过程都很重要。由于试验的多伴性，所以选择恰当的能够显示安全性和有效性的方祛就非常重要。TEMPS可以通过图像模型，机械测试和生化测诚选行表征出于组织工程产品在很多情说下会发生改变，在便用过程中发生的改变应该在和宿主组织合进崔中的不同关健时间点进行监测。特别是设计采用的成分能降解和被宿主取代的情况下，生物降解和取代速率的平衡将变产品中材料特性和宿主对材料反应的形响，这一点也和产品的生物相容性有关，因此在产品使用寿命关健时期的监测是非常必娶的。6.2图像分析：图像分析包括所有的光学显微镜（包括光谱，炭光和光学断层）电子显微镜和采用其他能量的影像。
6.3力学性能力学性能包括所有实验室力学性能的测试，以及针对特殊用途的新的测试方法。如果没有耻成的标准，有必要开发数据分析和校准的标准。2
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6.4生化性能：生化性能包括所有测定任何化学成分的活性，含量，纯度或鉴别的测试方法。6.5基固表达分析：基因安全可以迅过基因表达分析的方法检测，当采用异种细胞时更为重要。7相互作用
7.1产品成分和宿主组织之闻的相互作用的表征是TEMP标准主要的焦点。产品的性能就是基于这些相互作用，而且在临床医学中的应用，也依顺于这些相五作用的最优化能力。应该强调对安全性和有效性的最重要方面。这包括与其他产品以及与受体的相互作用，7.2组织表征对于产品的最降结构和成分都很重要（见6.2）。结构表征方法适用于构件，产品以及彼此相应的界面和宿主组织。
7.3功能表征对于产品的最终结构和成分都很重要（见6.3）。动能表征方法适用于构件，产品以及被此相应的界面和病人组织。
7.4材料一组织界面以及它们的变化可以用图像分析、物化探针和终点法进行表征。7.5与时问相关的物理特性在马病人组织/器官接触后随时问变化的物理特性的表征是很重要的。对于可降解的生物材科均成的文品监控是非常关髓的。降解速率的确定和获得组织修复所靠要的降解率，都要有恰当的方法来创定
，而且要与下列适用的
GB/T 16886. 9-200
GB/T 16886. 16-
8评价分析
现或多项标准问生物质解测试要求相一致：18886
8.1产品研发/临前评价的目的就显理立产品研发相应的愿验选择合适的动物更装明其特定医学应用的临术有致性2003GB/T
16886.15-2003,
标准和试验古法，通过体外安全试8.2、临床前安全中包报细胞谢性全身每性、刺、热原、致瓶液相容性。除了手物材料的标准测试克医疗品
组工印
跑和组织的体内和市外试验方法，以及组织工程医疗产方法。
8.3体外试验包托D、组织和器管培养迪传毒性，生殖毒生，免疫原性和点用和组织工想产品物理接独的细焦的物质对细胞利组织形响的适当测试爱采用细
内评价方法包括植使反应和解品的组的和MF产物质物化学的和分子生物学的方法。体把组织的组织学/组织形态学。
8.4用于修复，再生或代组织我器言的结构的组程产品
评价。
立对产品的力学和物理特性进行8.5采用生物化学评价
法测定组织的功能。从分手水平评价用于测定组织情表现型是否得以维持或恢复。体内评价测定宿主或时间依赖性变化对组织工程产品效果的影响（改变材科的特性如形态，硬度和孔萌率，纤维包囊，支架降靠和生物活性因子释放动力学，细跑死亡或装基因丢失。8.6尽管这些原则，标准和试验方法不能绝对预测在人体使用的结果，但可以给出产品有效性和预期风险的某些指征，应研发与特定医疗用途相关的标准。这一标准的使用者应别断这业临床前评价标准以决定他们的产品在床研究使用的相关程度9正常生物学
9.1对人类组织和器官的正常生物学功能的了解有助于建立在没有疾病和机体损伤时应有的功能水平。如果TEMPs不能完全换复组织或器官，可以确立这些功能水平的期望目标值，对每个器言和组织的各种参数正常范围标准也将帮期临床医生了解TEMP是如何发挥正常生物学作用。9.2植入人体后，伤口的愈合过程会影响预期的生物功能，这其中的差别需要明确并作出规定。10输送系统
10.1TEMPs的输送系统的目的是将产品放置到适当的部位，在特定的时间里对特定的治疗靶组识/TTKAONTKACa
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器官产生预期的治疗效果。建立输送系统所使用的材料、方法以及规程对于TEMFs的综合作用效果是非常重要的。出于TEMPs的复杂性，存在许多种输送系统构成整个产品以达到治疗效果。不问种类输送系统的分类，将会有助于输送系统标准及其未来使用的发展。许多TEMPs包括多种成分，至少一种成分具有治疗效果，但是可能有其他的成分具有辅助功能,包括那些与治疗成分的输送相关的成分。最广义的输送系统分类是用于传送整个TEMPs到达病人病灶的系统；影响治疗性成分释效的TFMPs的成分。前者称为\产品输送系统”，而后者则称为“成分释放系统”10.2产品输送系统：是指用于传送整个包括细胞、组织、生物分了和生物材料组合的TEMPs到达预定的作用位点的技术方法以及设备（如图A，1)。在人多数情说下，作用位点是在体内的，典型的传送方式包括局部放置、注射、植人，以及内窥镜。有创程度，无菌、产品预处理以及持续时问等因素是很重要的。
10.3成分输送系统:有些 TEMPs的成分足在 TEMPs产品被输送系统输送到位之后用来影响治疗性成分释放的。成分输送系统进一步分为两种：传送治疗效果到达指定靶组织/器官的输送成分（治疗靶点输送系统）和控制治疗效果输送至靶点的成分（治疗效果调控系统）。10.3,1治疗靶点输送系统;是指用于加强治疗成分至靶点的输送(比如,将经过表衡修饰的纳米粒子连接到特殊细胞的表面受体)，在靶点上含有治疗成分（比如，含有BMP的支架，用凝胶连接于惯伤区域），或在靶点处保护治疗成分（比如，用选择性渗透密闭膜来保扩被移植的细胞免于被病人的机体免疫系统识别）的材料、方法和机制。这些舱送系统的重要因素包括：输送效率、稳定性（比如对于材料或材料与治疗性成分的连接）,材料强度、选择性渗透、截留分子量以及器的尺寸和结构。10.3.2治疗效巢调控系统：是指用于控制治疗效果在治疗成分和其标靶纠织/器官之间的输送的基质和材料特性，例如，多孔膜的可渗透性或者生物吸收性聚合体支架的降解动力学，都能够用米取得对治疗细胞、生物分子惑生物材料的特定的输送速率。10，4包囊系统：通过将细胞用天然的或合成的聚合体包被使植入细胞（比如同种异体或异种）能够和受体的免疫系统隔离。将组织征聚合物囊中包被隔离也使最终将组织从受体中清除更容易。包系统非常复杂并且需要上述所有形式的输送系统。10.4.1例如，含细胞聚台物的微囊、微球和微管的植人，都需要新的外科器械以及植人方法，其要考虑预期植入点的多样性（比如，映岛要植人到腹腔、多巴胺分泌细胞要植入到颅内）。包被细胞的聚合物膜必须有足够强度以包含细胞，而且要在特定的部位能通过营养和废物。这种膜还应该控制（限制）免疫成分（免疫球蛋白，补体等)的大量进入囊内，以及囊内的细胞免疫物质渗透出囊外，10,4.2许多应用比如分泌胰岛素胰岛的包囊）需要个输送系统来加强在包被细胞和循环系统之间岛紊和营养物质（比如氧气)的传输。细胞包囊指南列举了所有包囊系统的通用的重要因素。包囊系统的分类依据是：膜的材料（比如藻酸盐，琼脂糖、聚丙烯酸酯、改性PEG等）器件结构（比如球形囊、中空纤维，片状器件、血液接触与扩散装置等）、膜形成机制（比如滴落成型、包被方法，挤压成型、原位聚合等)以皮细胞类型（比如胰岛细胞,肝细胞等），在此基础上可以研制特定的测试方法，导则以及标准方法。
11微生物安全性以及传染性物质11.1在TEMP的发展过程中对于潜在的感染性外源物质的安全性也是很重要的。动物产品可以通过病毒和疯牛病蛋白传染疾病,例如传染性海绵样脑病等，正在制定的标准将会要求在使用TEMPs中防止介入.传播以及可传播疾病的扩散，通过如下措施：11. 1. 1产品在生产过程中不应被污染。11.1.2严品的临床使用中不应尚贼为传染源。11.1.3产品不应因为设计失误和不正确的制造工艺而损伤其免疫和生物学功能。11.2标准/导则要防止在关键控制点发生污染：材料来源/获取材料加.1.终产品以及运输和储存。4
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3现有的灭菌方法用于活细胞和纽织可能有·定的困难，因此应研究和开发新的方法并对其进行11.3
有效性确认。
12临床试验
12.1TEMP’s的临床试验应按ISO14155.1:2003和IS14155.22003的规定进行。12.2临床试验数据的评价将有助于开发商进一步地改进产品，研究未来使用设计的选择和问题12.2.1适用于每个产品类型和靶点的关键区域的临床结论应基于前期的使用经典药物和使用TEMPs的经验而得出。
12.2.2统计学评价，流行病学以及售后监督都有利提高产品的持续安全性和性能保证。-TKAONiKAca
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A.1组织工程的背景
附录A
（资料性附录）
组织工程背景
A1.1组织工程是一个刚刷被命名的新兴的技术领域。参加1988年第一届组织工程会议的专家将组织工程定义为“应用工程和生命科学的原现与方法，旨在深刻理解哺乳动物组织的正常及病理状态下的结构与功能的关系，发展可以修复维持和促进组织功能的生物替代物”。组织工程医疗产品发展作为生物替代物用于修复、维特和促进组织功能的产品，“以上可以引电出组织工程学的精遇：使用活细胞，单独或与天然或合成的细胆外成分一起,用于功能的修复或载代的植人物或器碱”。A.1.2组织工程是新兴
菌毕和医学的一部分。再生生物学导求理师机体组织是如何自然再生替代的通过研究多种动
办业包括具有驱大再生能力的两牺动物这样的低缴脊推动物。A.1.3再生医学寻习便谨理念采用室卡恢复那些不能自然再生的人类受损组织的结构和功能。第一种，将替心细师流人受份或疾精部位（）位导致再生和/或采用国子刺滋再生（药）的或合成材料的支架
物治疗)。
A. 1.4 TEMPs
内外装距使用。
A.1. 5 最近,成
的方法最终可以
A.2人体系统
的体外生物育成
是细胞一生物位
胞治宝门
就，用抑制因子的药物抑制作用在原第三种接术，包括将细胞种人天然非
建，然局用作
请构或药物
存在干缅胞
细胞的深人研究促进了
商山医疗产品用
A.2.1人类机体
维只传
经或将其值人传内（联合装暨和生以是部应用，植人，注射或作为体生物学的新你领域。免费标准bzxz.net
很有可能所有
/组织（只举部并非全部大体的器食系统）。
唯膜，动肤以成中心
A.2.2心血管系统
A.2.3消化系统：A服牙齿、睡液煌啊尚靓信食宵、小质、结肠、康腺内分秘功能）胆管、肛道、肝脏、闲尾、直肠
A.2.4内分泌系统：胰原（映（内分泌功能）、重体、甲状旁腺、甲状腺情上腺松果体A.2.5血液系统:血液、实遍淋甲结、脾、胸腺、淋巴管。A.2.6表皮系统：皮肤（表皮研皮头发、指甲、汗膝、皮脂腺A2.了、肌肉骨借系统：肌肿、动带、骨骼、软骨（引性、透明、纤缩软骨、骨（骨密质、骨松质）、骨架、平滑肌。
A.2.8神经系统：背随、神经节、脑（小脑、大脑服情内耳（感觉系统）神经纤维以及任何类型的经体。
A.2.9呼吸系统：异腔、气管、喉、肺。A，2.10生殖系统：男：输精管、性腺（前列腺）奉丸、附毕、阴茎，女：乳腺和乳头、卵巢、子宫、阴道、输卵管，怀孕时的胎盘。
A.2. 11泌尿系统:肾症、膀胱、输尿管、尿道。A.3组织工程产品的相关方面
组织工程产品的相关方面见图A.1.6
A产品成分
H作用点
C治疗标靶
（举例）
D泽疗效果
已获得治疗
效果的士要
作月模
上治疗周期
心血管
生物分子
半体外
内分泌
设善功能
结构或机械机制：过滤，
幸爵，
恢复功能
尘物材料
生化机制：GiFs,FCM,DNA,
电化子
组织工程产品的相关方面
图A，1
-TTKAONTKACa-
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YY/T 0606.3-2007
中华人民共和国医药
行业标准
组织工程医疗产品第3部分：通用分类YY/T 0506.3-2007
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开本880×12301/16印张.75字数15千字2007年1℃月第版，2007个10月第一次印刷*
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