【国家标准】 医疗器械的灭菌 微生物学方法 第2部分：用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验

ICS11.080.01
中华人民共和国国家标准
GB/T19973.2—2018/IS011737-2:2009代替GB/T19973.2—2005
医疗器械的灭菌
微生物学方法
第2部分：用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验
Sterilization of medical devices-Microbiological methods-Part 2:Tests of sterility performed in the definition,validation andmaintenance of a sterilization process（ISO11737-2:2009IDT)
2018-03-15发布
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局中国国家标准化管理委员会
2019-04-01实施
GB/T19973.2—2018/IS011737-2:2009前言
规范性引用文件
术语和定义
质量管理体系要素
产品选择
无菌试验方法
7无菌试验方法的评价
8无菌试验方法的维护
附录A（资料性附录）关于灭菌过程的确认和维护中进行的无菌试验的指南参考文献
GB/T19973.2—2018/IS011737-2:2009GB/T19973《医疗器械的灭菌微生物学方法》分为以下2个部分：第1部分：产品上微生物总数的测定；第2部分：用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验。本部分为GB/T19973的第2部分。本部分按照GB/T1.1—2009给出的规则起草本部分代替GB/T19973.2一2005《医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分：确认灭菌过程的无菌试验》，与GB/T19973.2一2005相比主要技术内容变化如下：修改了“总则”，改为“质量管理体系要素”（见第4章，2005年版的第4章）；修改了“人员”的标题及其下内容，改为\管理职责”和相关要求（见4.2，2005年版的4.2)；修改了*设备与材料”标题及其下内容，改为“产品实现”和相关要求（见4.3，2005年版的4.3）；-增加了“测量、分析和改进”（见4.4）；修改了“试验产品单元的选择与准备”，改为“产品选择”（见第5章，2005年版的第5章）；修改了“选择”，改为“总则”，将“样品份额（SIP）”单列（见5.1、5.2.2005年版的5.1、5.1.2）；修改了“产品单元和样品份额的包装”的标题，改为“产品和样品份额的包装”（见5.3，2005年版的5.2）；
修改了“无菌试验”，改为“无菌试验方法”（见第6章，2005年版的第6章）；-增加了在试验中采用无菌技术的要求（见6.3）；增加了选择洗脱液或液体产品分离时应考虑的因素（见6.5）；增加了时限的要求（见6.8）；
增加了结果记录的要求（见6.9）：删除了“无菌试验方法的评价”中关于试验方法评审的要求（见2005年版的7.2）；增加了“无菌试验方法的维护的标题和相关内容（见第8章）；修改了“确认灭菌过程的无菌试验指南”的标题，改为“关于灭菌过程的确认和维护中进行的无菌试验的指南”（见附录A，2005年版的附录A）；修改了“引言”，改为“范围”（见附录A.1，2005年版的附录A.1）；增加了“规范性引用文件”的标题和相关内容（见A.2）；增加了“术语和定义”的标题和相关内容（见A.3）；修改了“实验室质量体系\的标题，改为\质量管理体系要素”（见A.4，2005年版的A.2）；删除了“仪器与材料”的标题，其下内容“电子数据处理”列人“文件”，“生物学仪器”和“微生物生长培养基”列“产品实现”（见A.4.1、A.4.3，2005年版的A.3.1、A.3.2、A.3.3）；增加了“管理职责”的标题和相关内容（见A.4.2）；增加了“测量、分析和改进”的标题和相关内容（见A.4.4)；修改了“试验用产品单元的选择与准备”，改为“产品选择”（见A.5，2005年版的A.4）；修改了“为确认选择产品单元的方法”的标题及其下内容，改为“概述”和相关要求（见A.5.1，2005年版的A.4.1）；
删除了“成套器械的样品份额”的标题及其下内容（2005年版的附录A.4.3)；修改了“产品单元的包装”的标题及其下内容，改为“产品和样品份额（SIP）的包装”和相关要求（见A.5.3，2005年版的A，4.4）；1
GB/T19973.2—2018/ISO11737-2:2009修改了“无菌试验”的标题，改为“无菌试验方法”，删除“类型”“直接浸泡”“洗脱微生物”“膜过滤”“洗脱液培养”“培养条件的选择”“无菌试验后培养基检查”等标题，其下内容均列人“无菌试验方法”（见A.6A.6.1.A.6.4、A.6.5.A.6.72005年版的A.5A.5.1A.5.2，A.5.3A.5.4A.5.5)；
删除了“无菌试验的评价”的标题，其下内容“无菌试验操作中污染引起的假阳性评价”“杀微生物和/或抗微生物物质的试验”“灭菌与无菌试验间的时间”删除标题后均列人“无菌试验方法”（见2005年版的A.6.1、A.6.2.3、A.6.3)；删除了“无菌试验进行中假阴性的评价\的标题及其下内容（见2005年版的附录A.6.2）；一增加了“用于培养基外观检查的方法”的标题和相关内容（见A.6.9）；一增加了“无菌试验方法的评价”的标题和相关内容（见A.7）；一增加了“无菌试验方法的维护”的标题和相关内容（见A.8）)；一删除了表A.2（2005年版的表A.2）。本部分使用翻译法等同采用ISO11737-2：2009《医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分：用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验》。与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下：GB/T19022—2003测量管理体系测量过程和测量设备的要求（ISO10012：2003，IDT）请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本部分由国家食品药品监督管理总局提出。本部分由全国消毒技术与设备标准化技术委员会（SAC/TC200）归口。本部分起草单位：浙江泰林生物技术股份有限公司、广东省医疗器械质量监督检验所、施洁医疗技术（上海）有限公司。
本部分主要起草人：赵振波、苗晓琳、夏信群、刘嫣红、徐海英、张玲。本部分所代替标准的历次版本发布情况为：GB/T19973.2—2005。
iiKAoNhikAca
GB/T19973.2—2018/ISO11737-2:2009无菌医疗器械是指不含有活的微生物的医疗器械。GB/T18278GB/T18279、GB/T18280等规定了灭菌过程确认和常规控制的要求，当有必要提供无菌医疗器械时，应将对医疗器械的微生物污染减少到最低限度。即使如此，按照质量管理体系要求（例如参见YY/T0287），在标准制造条件下生产的医疗器械在灭菌之前可能带有少量的微生物。此类产品为非无菌产品。灭菌的自的是破坏微生物污染物的活性，从而将非无菌产品转变为无菌产品，通常用物理和/或化学制剂来对医疗器械产品上微生物的纯培养物灭活时，可得到近似于一种指数效应的关系，这就意味着不管处理的程度如何，微生物总会以有限的概率存活下来。对于一个给定的处理方法，微生物存活的概率是由微生物的数量，抵抗力以及在处理期间微生物存在的环境所决定的。由此可见，进行灭菌处理的产品总体中任何一个个体的无菌性是无法保证的，可以用一个产品个体上存在活的微生物的概率来定义经过处理的产品总体的无菌性。关于产品设计与开发，生产，安装和维修保养的质量管理体系的一般要求包含在ISO9001中，而关于医疗器械生产的质量管理体系的特别要求则包含在YY/T0287中。根据质量管理体系的标准，对于某些制造流程，其流程的有效性不能够完全通过后期的产品检验与测试来验证。灭菌是这种流程的个例子。为此，需要对灭菌过程进行确认，对灭菌过程进行常规监控，并对设备进行维护。关于医疗器械灭菌过程的确认与常规控制的执行程序，已经制定这方面的标准（例如，参见GB/T18279、GB18280和GB/T19974，YY0970.GB18278.1和YY/T1276。验证的一个要素可能包括将医疗器械暴露于灭菌剂中，并相对于常规灭菌处理降低处理程度，以了解医疗器械上自然产生的微生物污染对试剂的耐受性。暴露之后，如标准本部分所述对医疗器械单独进行无菌试验。“a）确定辐射灭菌剂量”和“b）证明已确定的灭菌剂量的持续有效性”给出了关于使用此类试验的示例，本部分的附录A给出了关于所采用的技术和关于实施方面的指南。iKAoNi KAca
iiiKAoNiKAca
1范围
GB/T19973.2—2018/IS011737-2:2009医疗器械的灭菌微生物学方法
第2部分：用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验
GB/T19973的本部分规定了已使用灭菌剂进行低于常规灭菌处理程度时，处理的医疗器械进行无菌试验的一般标准。这些试验预期在定义，确认或维护灭菌过程时进行。本部分不适用于：
a）经过灭菌过程的产品在常规放行时进行的无菌检查；b）进行无菌检查（参见3.12)；注1：执行a)或b)不是ISO11135-1.ISO11137-1.ISO14160，ISO14937或ISO17665-1的要求。c）生物指示剂或接种产品的培养注2：ISO14161中包含了关于培养生物指示剂的指导。2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件GB/T19973.1一2015医疗器械的灭菌微生物学方法第1部分：产品上微生物总数的测定(ISO11737-1:2006.IDT)
GB/T27025—2008检测和校准实验室能力的通用要求（ISO/IEC17025：2005，IDT）YY/T0287—2003医疗器械质量管理体系用于法规的要求（ISO13485：2003.IDT）ISO1o012测量管理体系测量过程和测量设备的要求（MeasurementmanagementsystemsRequirements for measurement processes and measuring equipmen)3术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。3.1
需氧微生物
aerobic organism
需要氧气进行代谢的微生物。
厌氧微生物
anaerobic organism
不需要氧气进行代谢的微生物
抑制细菌/抑制真菌试验bacteriostasis/fungistasistest使用选择的微生物进行的技术操作，用于确认在无菌试验中抑制这些微生物繁殖的物质存在。3.4
生物负载bioburden
-件产品和/或包装上存活的微生物总数。注：改写ISO/TS11139：2006，定义2.2。1
-iiKAoNniKAca
GB/T19973.2—2018/IS011737-220093.5
培养条件
culture conditions
促进微生物复苏、生长和（或)繁殖所采用的生长培养基和培养方法的组合注：培养方法可包括温度、时间和其他规定用于培养的条件。[ISO/TS11139：2006，定义2.10]3.6
兼性微生物
facultative organism
既能进行需氧代谢，又能进行厌氧代谢的微生物。3.7
growth promotion test
促生长试验
为了证明一种培养基能够支持微生物繁殖而进行的技术操作。3.8
医疗器械
medical device
制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于人类的，不论单独使用或组合使用的仪器、设备，器具、机器、用具，植人物、体外试剂或校准物，软件，材料或其他相似或相关物品。这些目的是：疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解；损伤的诊断，监护、治疗、缓解或者补偿：解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持；支持或维持生命；
妊娠控制；
医疗器械的消毒；
通过取自人体的样本进行体外检查的方式来提供医疗信息。其作用于人体体表或体内的主要设计作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但有可能有这些手段参与并起一定辅助作用。注：本定义由全球协调工作组（GHTF2002）制定。［YY/T0287—2003.定义3.7]］
product
生产过程的结果，
注1：对于灭菌标准而言，产品是有形的，可以是原材料、中间体、组件和保健产品。注2：改写ISO9000：2005，定义3.4.2。3.10
样品份额
sampleitemportionSIP
被测医疗器械的规定部分。
无菌sterile
无存活微生物的。
［ISO/TS11139：2006，定义2.43]3.12
test for sterility
无菌检验
产品经过灭菌处理后，按药典上的规定对产品进行技术操作。［[1SO/TS11139：2006，定义2.53]2
HiiKAoNiKAca
test of sterility
无菌检查
GB/T19973.2—2018/IS011737-2:2009为确定单元产品或其部分上是否存在活微生物而进行的技术操作，是开发、确认或再鉴定的一部分。
［ISO/TS11139:2006，定义2.544质量管理体系要素
4.1文件
4.1.1应规定执行无菌试验的程序4.1.2应由指定人员（见4.2.1)评审和批准GB/T19973该部分要求的文件和记录。根据YY/T0287和GB/T27025对文件和记录进行控制。保留的记录应包括所有原始观察记录，计算，导出数据和最终报告。记录应包括参与取样、制备和试验的所有人员身份，4.1.3应对计算和数据转化进行适当的校核。4.2管理职责
4.2.1应对本部分所述执行和实施程序的职责和权限进行规定。根据标准YY/T0287和GB/T27025，应对能胜任的人员落实职责。
4.2.2若本部分的要求由不同组织的质量保证体系来保证，则应对组织内各部分的职责和权限做出规定。
4.2.3应提供所有用于正确实施规定检测和测量的设备4.3产品实现
4.3.1应规定采购程序。程序应符合标准YY/T0287或GB/T27025的要求4.3.2应在符合YY/T0287，GB/T27025或GB/T19022的文件体系中，建立满足本部分要求的所有设备，包括用于试验目的仪表的校准规定。4.3.3在试验过程中与产品、洗脱液或培养基接触的设备或零件应是无菌的。4.3.4应规定无菌试验（包括适当的质量试验）用材料的制备和灭菌方法测量、分析和改进
应规定不合格结果的调查程序以及纠正、纠正措施和预防措施程序。程序应符合YY/T0287或GB/T27025的要求。
5产品选择
5.1总则
5.1.1进行无菌试验所需产品的选择和处理程序应确保产品能够代表常规生产，包括包装材料和过程（参见5.3）。
5.1.2如果为了灭菌过程的开发，确认和常规控制（无菌试验是在此期间进行的）而对产品进行分组，应记录将某产品归于某组的理由（见4.1.2）。理由中应包括标准，以确保被选定用于试验的产品能够代表整个小组。
GB/T19973.2—2018/ISO11737-2:20095.2样品份额（SIP）
5.2.1如果关于灭菌过程的开发、确认和常规控制的适用标准允许，当使用整个产品不可行时，如果灭菌方法允许，可以用产品的选定部分［样品份额（SIP）来代替。5.2.2如果产品上/内的生物负载分布是未知的，SIP应由随机选取的按比例代表制造产品所用的各种材料的产品部分组成。
如果生物负载分布是已知的，且生物负载均勾分布在产品上/内，可以从产品的任何部分选取SIP。如果生物负载分布是已知的，且生物负载不均匀分布在产品上/内，应从被视为对灭菌过程的最严峻挑战的产品部分选取SIP，或者由随机选取的按比例代表制造产品所用的各种材料的产品部分组成SIP。
5.2.3应证明所选择的SIP的充分性。注：规定灭菌过程的开发，确认和常规控制要求的标准可能会规定SIP充分性。5.3产品和样品份额的包装
如果无菌试验用产品或SIP的包装材料和/或方法与常规生产中所使用的不同，包装材料和包装方法的选择应确保：
a）产品或SIP得到使用灭菌剂进行的预期处理；b）产品或SIP的微生物状态保持不变；c）灭菌剂与产品或SIP的接触情况与使用常规生产用包装时相似。6无菌试验方法
6.1进行无菌试验一般有以下两种方法：a）将产品直接浸人培养基或在产品中加入培养基，然后进行培养；b）从产品上分离出微生物，将分离的微生物移人培养基，然后进行培养。6.2对于确定的产品，应考虑并记录影响无菌试验方法的设计的因素（见4.1.2）。需考虑的因素至少包括：
已在标签上声明其无菌性的产品部分；a)
待测产品的物理和/或化学性质（参见6.6）；c）
可能的污染性微生物类型及其在产品上/内的位置。6.3在无菌试验过程中，在进行可能影响试验结果的操作时应采用无菌技术6.4如果要在移人培养基之前通过洗脱的方法将微生物从产品上分离，需考虑的因素应包括：a）选择合适的洗脱液；
洗脱技术有效分离污染性微生物的能力（见示例：GB/T19973.1一2015的7.2）；b）
洗脱技术对污染性微生物活性的影响。6.5如果要在移人培养基之前通过过滤的方法将微生物从洗脱液或液体产品中分离，需考虑的因素应包括：
有效过滤系统的选择；
b）适宜冲洗液容器、过滤器和相关设备（如需要）的选择。6.6如果待测产品的物理或化学性质[见6.2b)可能存在或释放对微生物的生长产生不良影响的物质，应使用一个系统来中和、消除或（如果无法中和或消除）最大程度降低任何此类物质的作用。应证明此类系统的有效性。
6.7考虑预期存在的微生物类型之后，应选择培养条件。应记录考虑的结果和作出决定的理由（参见4
4.1.2)。
GB/T19973.2—2018/IS011737-2:2009应尽可能缩短产品暴露于灭菌剂与对产品进行无菌试验之间的时间间隔。6.9
培养之后，应检查培养基是否存在微生物生长迹象并记录检查结果（见4.1.2）。无菌试验方法的评价
在利用无菌试验结果之前，应对选定方法的适当性进行评价并记录评价结果（见4.1.2）。无菌试验方法的维护
8.1应对产品和/或制造过程的变更进行评审，以确定是否需要改变无菌试验方法。如果评审指示需要变更，第6章中给出的要求适用，8.2
2应对无菌试验方法的修改进行评价，以确定其对试验方法适用性的影响。应记录评价结果（见4.1.2）。
GB/T19973.2—2018/IS011737-2:2009附录A
（资料性附录）
关于灭菌过程的确认和维护中进行的无菌试验的指南A.1范围
本附录包含关于执行本部分中规定的要求的指导。本指导并非详尽无遗，其目的是强调需注意的重要方面。
可以采用本附录规定之外的方法，但应证明此类替代方法能够有效地达到与本部分要求的符合性。本附录不作为评价与本部分要求的符合性的检查表A.2规范性引用文件
关于规范性引用文件YY/T0287，应注意本部分不要求完整的质量管理体系。然而，控制用于确认和维护医疗器械灭菌过程的无菌试验必需的质量管理体系要素作为规范性引用文件出现在本部分中的适当位置（特别参见第4章）。需注意的是医疗器械生产或再加工的所有阶段的质量管理体系的标准（参见YY/T0287）以及实验室质量管理体系（参见GB/T27025）。关于医疗器械供应的国家和/或区域规定可能要求实施完整质量管理体系并由第三方对该体系进行评价。A.3术语和定义
无指南。
A.4质量管理体系要素
A.4.1文件bzxZ.net
A.4.1.1无指南。
A.4.1.2在YY/T0287中，文件部分的要求与文件（包括规范和程序）和记录的生成和控制有关。YY/T0287—2003中的4.2.3和4.2.4或GB/T27025—2008中4.3、4.13和5.4规定了文件和记录的控制要求。
A.4.1.3实验室可能会使用计算机进行数据的直接和间接收集、处理和/或存储。应对用于此目的的硬件和软件进行控制。
应对使用中的计算机系统的硬件和软件进行鉴定，并对其硬件或软件的修改进行文件记录和审批（参见4.1.2和4.2.1）。
如果使用电子数据处理技术进行计算，应在使用前对软件（例如电子表格计算）进行验证并保留验证记录。
对于软件，应提供文件描述：
软件应用；
软件操作；
一使用中的数据包。
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